Farmakologi Ribavirin
Farmakologi ribavirin adalah agen antivirus dengan aksi langsung terhadap virus Hepatitis C (HCV). Mekanisme aksinya melalui beberapa jalur (pathways), yaitu inhibisi langsung terhadap replikasi HCV, inhibisi enzim inang, induksi mutagenesis, dan imunomodulasi.[6] Ribavirin terabsorbsi cepat dan terdistribusi dalam waktu 1,5 jam untuk mencapai konsentrasi plasma maksimal.[5]
Farmakodinamik
Ribavirin adalah analog nukleosida sintesis dari ribofuranose dengan aktivitas antivirus melawan virus Hepatitis C dan virus RNA lainnya. Ribavirin memediasi aktivitas antivirus langsung (direct antiviral activity) dengan cara meningkatkan frekuensi mutasi pada genom beberapa virus RNA. Obat ini menghambat aktivasi enzim RNA dependent RNA polymerase karena mempunyai kesamaan dengan building blocks molekul RNA.[2]
Ribavirin masuk ke RNA virus, menginhibisi sintesis RNA virus, menginduksi mutasi genom virus, dan menghambat replikasi virus normal.[14] Dalam sebuah studi menggunakan model kultur sel infeksi HCV terkontrol, ditemukan korelasi antara efek antiviral HCV dan induksi transisi G-ke-A dan C-ke-U sebagai salah satu mekanisme kerja ribavirin dalam mutagenesis.[19]
Ribavirin dilaporkan memiliki beberapa jalur mekanisme aksi dalam menghambat sintesis RNA dan protein virus. Setelah teraktivasi, obat ini menghambat mRNA polimerase virus secara langsung dengan terikat ke enzim. Hal ini menyebabkan penurunan replikasi virus atau pembentukan virion yang defek/cacat. Selain itu, metabolit ini juga menghambat mRNA guaniltransferase dan mRNA 2’-O-metiltransferase virus dan mencegah metilasi cap.
Mekanisme lainnya adalah dengan menghambat sintesis nukleotida guanin dan menurunkan intracellular GTP (guanosine triphosphate) pools yang menyebabkan penurunan sintesis protein virus dan membatasi replikasi genom virus. Ribavirin merupakan mutagen yang meningkatkan mutasi virus dan menyebabkan ‘error catatrophe’. Selain itu, ribavirin juga sebagai imunomodulator inang sehingga meningkatkan reaksi imunitas terhadap virus.[2]
Farmakokinetik
Data farmakokinetik yang tersedia berdasarkan pada pemberian terapi kombinasi ribavirin dan peginterferon alfa-2a. Waktu paruh ribavirin adalah 120 hingga 170 jam. Pembersihan total ribavirin adalah 26 L/jam. Pada pemberian dosis multipel (2 kali sehari), konsentrasi maksimal (Cmax) obat sebesar 4 kali lipat dari pemberian dosis tunggal.[8]
Ribavirin yang diberikan melalui inhalasi nasal maupun oral diabsorpsi secara sistemik. Bioavailabilitas pemberian inhalasi nasal maupun oral belum ditentukan namun diduga tergantung dari metode pemberian obat selama nebulisasi (misal oxygen hood, face mask, oxygen tank).[14]
Absorbsi
Ribavirin diabsorpsi secara cepat dan ekstensif setelah pemberian oral. Rerata waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (Cmax) setelah pemberian ribavirin dengan dosis 1200 mg adalah 2 jam. Bioavailabilitas oral setelah pemberian oral dengan dosis 600 mg adalah 64%.[2,20]
Distribusi
Ribavirin memiliki volume distribusi yang besar. Ribavirin tidak terikat protein.[21]
Metabolisme
Ribavirin terfosforilasi secara intraseluler oleh adenosine kinase menjadi metabolit ribavirin monofosfat, difosfat, dan trifosfat. Kemudian, obat ini mengalami 2 jalur metabolik berbeda.[2]
Eliminasi
Ribavirin diekskresikan melalui ginjal, sekitar 61% terdeteksi di urine dan 12% di feses.[2,14]
Resistensi
Perbedaan genotipe virus Hepatitis C (HCV) menggambarkan variasi respon klinis terhadap kombinasi terapi ribavirin dan peginterferon alfa-2a, namun determinan genetika terkait variasi respon tersebut belum sepenuhnya dapat diidentifikasi.[8]
