Farmakologi Isofluran

Farmakodinamik

Sebagai bagian dari anestesi umum, isofluran bekerja pada berbagai organ dan memberikan efek sistemik. Efek pada berbagai organ ini juga dipengaruhi oleh konsentrasi isofluran yang masuk dalam udara inhalasi pasien.

Secara umum, isofluran menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah sistemik. Selain itu, isofluran bekerja sinergis dengan reseptor GABA tipe a dan menghambat reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA). Pada ginjal, isofluran memberikan efek vasodilatasi namun tidak menyebabkan perubahan fungsi ginjal yang signifikan. [6,7,11]

Sistem Kardiovaskular

Isofluran mengurangi aktivitas inotropik jantung. Pada dosis rendah-sedang (0,5%-1,5% Minimum Alveolar Concentration) dapat mengganggu kontraktilitas miokardium pada pasien dengan gagal jantung. Hal ini terjadi karena pada dosis tersebut, isofluran mengurangi kemampuan miofilamen untuk berespon terhadap ion kalsium (Ca2+). [7,12,13]

Pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, efek vasodilatasi juga akan menyebabkan dilatasi arteri koroner yang secara teoritis mengalihkan aliran darah dari bagian yang stenosis ke bagian yang normal. Hal ini dikenal dengan coronary steal. Namun, masih terdapat perdebatan terkait hal ini. [6,7]

Isofluran memiliki efek vasodilatasi yang menyebabkan penurunan resistensi vaskular sistemik dengan cara mengurangi Mean arterial Pressure (MAP). Hal ini menyebabkan preload dan cardiac output jantung menurun. Namun, dengan efek stimulasi ringan beta adrenergik oleh isofluran, hal ini dikompensasi dengan meningkatnya denyut jantung. Efek ini bersifat dose-dependent, sehingga pada dosis yang lebih tinggi akan menyebabkan penurunan tekanan darah diikuti dengan takikardia. [2,7,13,14]

Sistem Respirasi

Isofluran pada sistem respirasi dapat mengurangi volume tidal dan sedikit peningkatan laju respirasi, sehingga mengurangi banyaknya udara yang “masuk” dan “keluar” dari paru per menit (minute ventilation/MV). Menurunnya MV secara teoritis dapat menyebabkan peningkatan PaCO2. Akumulasi karbon dioksida dapat menyebabkan depresi pernapasan, namun efek ini bergantung pada konsentrasinya dalam darah. [9,13]

Isofluran memiliki bau menyengat yang dapat mengiritasi jalan napas dan menyebabkan laringospasme, sehingga anestesi inhalasi ini tidak direkomendasikan pada pasien anak. [3,7,15,16]

Isofluran memiliki efek bronkodilatasi. Feria et al. bahkan menemukan bahwa isofluran dapat menjadi terapi opsional untuk status asthmatikus, namun studi ini merupakan studi kecil yang masih harus dikembangkan dan belum dapat diterapkan sebagai pedoman klinis. [17]

Sistem Saraf Pusat

Pada konsentrasi > 1 MAC, isofluran dapat meningkatkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial, hal ini dapat ditoleransi dengan menginduksi hiperventilasi. Isofluran dapat mengurangi kebutuhan oksigen untuk metabolisme sistem saraf pusat. Pada kadar 2 MAC, isofluran dapat memproduksi silent elektroensefalogram (EEG). [13]

Isofluran bekerja sinergis dengan reseptor GABA tipe a dan menghambat reseptor NMDA. Pemberian isofluran pada EEG akan terlihat adanya produksi gelombang theta yang kuat (5-9 Hz) yang mana hal ini mirip dengan fase Rapid Eye Movement (REM). Selain itu, isofluran juga menghambat impuls eferen di medulla spinalis sehingga mengurangi “respon bergerak” yang ditimbulkan akibat rasa nyeri. [18-22]

Isofluran memiliki efek penurunan kesadaran dengan cara menghambat impuls dopaminergik di area ventral tegmental. Isofluran juga menginduksi terjadinya amnesia anterograde dengan cara mengurangi kerja brain-derived neurotrophic factor (BDNF) dan reseptor tyrosine kinase B (TrkB). Vasodilatasi yang ditimbulkan oleh isofluran pada pembuluh darah serebral akan menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial serta penurunan aliran darah serta metabolismenya. [12,13,20,22]

Isofluran mempengaruhi aktivitas korteks otak. Pengaruh ini terjadi sesuai dengan dosis yang diberikan, dimana pada konsentrasi yang lebih tinggi akan menyebabkan penurunan aktivitas, yang ditandai dengan periode hipereksitasi dan diikuti dengan periode supresi  yang lebih panjang. [18,19]

Hepar

Hepar menerima 25% dari CO2, yang berasal dari 75% vena portalis dan 25% vena hepatika. Dengan menurunnya CO2 pada pemberian isofluran, maka aliran darah hepar dan uptake oksigen hepar juga menurun. Namun, perfusi oksigen tetap dipertahankan dengan adanya vasodilatasi. [23,24]

Gangguan hepar yang ditimbulkan dengan pemberian isofluran biasanya tidak sampai menyebabkan peningkatan penanda fungsi hati. [7,25,26]

Pada kasus jarang, dapat terjadi hepatitis setelah pemberian isofluran. Isofluran hepatitis kemungkinan disebabkan karena adanya hipersensitivitas silang dengan halotan atau anestesi inhalasi lainnya. Hasil metabolit isofluran, yaitu asam trifluoroasetat (trifluoroacetic acid/TFA), dapat bereaksi dengan protein intraselular yang dapat menginduksi reaksi imun dan menyebabkan kerusakan hepar seperti pada penggunaan halotan. Pada keadaan ini akan terjadi peningkatan enzim hati. [22,25]

Ginjal

Pada hewan percobaan, isofluran meningkatkan aliran darah renal, glomerular filtration rate (GFR), dan urine output (UO) dengan cara menyebabkan vasodilatasi sedang pada area kortikomedular. Namun, hal ini tidak sampai menyebabkan perubahan struktural. Walaupun terjadi, biasanya hanya pada saat pemberian isofluran sampai dengan 6-24 jam setelahnya. Namun, isofluran tidak menyebabkan gangguan pada filtrasi, reabsorpsi, dan proses transport urine. [11]

Isoluran dapat meningkatkan kadar fluorida dan TFA dalam darah, namun tidak bersifat nefrotoksik. Hal ini terbukti dengan tidak adanya penurunan fungsi ginjal pada pemeriksaan laboratorium. [7,23]

Farmakokinetik

Isofluran merupakan anestesi inhalasi yang farmakokinetiknya dipengaruhi oleh solubilitas gas/darah, tekanan gas relatif pada udara pernapasan, kecepatan ventilasi, dan banyaknya aliran darah ke paru. [2]

Solubilitas gas/darah isofluran lebih tinggi daripada anestesi inhalasi lainnya (sevofluran dan desfluran), sehingga decrement time lebih tinggi dan waktu pemulihan akan lebih lama dengan isofluran. Isofluran biasanya dikombinasi dengan gas lain sebagai “gas pembawa”, seperti N2O, untuk mengurangi persentase MAC. [2,27]

Absorpsi

Isofluran yang masuk ke dalam saluran pernapasan akan diabsorpsi di membran alveolus kemudian didistribusikan ke berbagai organ. Uptake isofluran tergantung dari konsentrasi gas yang diinspirasi. Apabila konsentrasi gas yang diinspirasi lebih tinggi, maka konsentrasinya dalam pembuluh darah juga akan lebih tinggi. [14,28]

Distribusi

Isofluran didistribusikan ke berbagai sistem organ, seperti kardiovaskular, sistem saraf pusat, hepar, dan renal. Belum diketahui apakah obat ini diekskresikan ke ASI. [14,28]

Metabolisme

Sebanyak kurang lebih 0,2-1% isofluran yang masuk ke dalam tubuh dimetabolisme di hepar menjadi TFA oleh sitokrom P450 CYP 2E1. Hasil metabolisme ini dapat berikatan dengan berbagai protein sitoplasma dan berpotensi imunogenik pada beberapa orang, sehingga memicu terjadinya reaksi antigen-antibodi. Namun pada kebanyakan orang, toksisitas hasil metabolit isofluran sangat kecil. [9,25,29,30]

Eliminasi

Eliminasi isofluran terjadi lewat udara ekspirasi (dari paru) dalam beberapa menit setelah pemberian, dan sebagian kecil yang telah dimetabolisme diekskresi lewat urine. [7,9,10]

Tabel 1. Farmakokinetik Isofluran

Onset	Cepat (7-10 menit) [31]
Durasi	Pendek (tergantung konsentrasinya dalam darah) [31]
MAC (Minimum Alveolar Concentration)	1,15-1,3% [22,31]
Metabolisme	Hepar (0,2%) [22,31]