Inhibitor PCSK9 untuk menurunkan LDL

Oleh dr. Nathania S. Sutisna

Alirocumab dan Evolocumab merupakan obat penurun kolesterol LDL (low density lipoprotein) terbaru, golongan inhibitor PCSK9, yang sudah diresmikan oleh FDA (Food and Drug Association) Amerika. Kedua obat ini merupakan antibodi monoklonal yang bekerja melalui inaktivasi proprotein convertase subtilsinkexin type 9 (PCSK9). Kedua obat ini diindikasikan untuk hiperkolesterolemia familial atau adanya penyakit kardiovaskular yang signifikan yang membutuhkan penurunan LDL setelah diberikan intervensi diet terbaik dan dosis statin yang paling tinggi yang dapat ditoleransi[1].

Depositphotos_2007838_m-2015_v2

Dalam meta analisis, terapi dengan inhibitor PCSK9 ditemukan bahwa[2]:

  • Dapat terjadi penurunan signifikan dari kejadian infark miokard, stroke dan revaskularisasi koroner.
  • Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik berkaitan dengan kematian terkait kardiovaskular atau semua penyebab, efek samping neurokognitif, perburukan atau timbulnya penyakit diabetes mellitus, peningkatan kreatinin kinase, mialgia, peningkatan enzim aminotransferase dan efek samping yang serius
  • Dapat terjadi perbaikan profil lipid

LDL merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular. Obat yang sejauh ini paling banyak digunakan untuk menurunkan LDL adalah golongan statin (contoh: simvastatin dan atorvastatin). Rekomendasi American College of Cardiology tahun 2016 adalah mempertimbangkan penggunaan obat penurun kolestrol non-statin (contoh: ezetimibe, alirocumab, evolocumab)[3,4].

Penurunan LDL darah sebanyak 1 mmol/L (atau setara 38.7 mg/dL) dapat menurunkan risiko relatif dari kejadian vaskular sebesar 23% (RR 0.77, 95% CI, 0.71 – 0.84, p < 0.001) dengan statin dan 25% (RR 0.75, 95% CI, 0.66 – 0.86, p = 0.002) dengan non-statin yang bekerja melalui peningkatan reseptor LDL. Sehingga dari hasil meta analisis ini obat-obatan non-statin dapat dipertimbangkan karena terbukti menurunkan risiko kejadian vaskular yang sebanding dengan statin[3].

PCSK9 merupakan enzim yang diproduksi paling banyak di hati (protease hepatik) dan mengikat reseptor LDL, memasukkan LDL ke dalam sel dan mendestruksi reseptor LDL. Penurunan kadar reseptor LDL ini kemudian membuat kolesterol LDL menjadi tinggi di darah karena tidak ada yang mengikatnya[1].

Alirocumab

Alirocumab (150 mg melalui jalur subkutan) bersamaan dengan pemberian statin dosis maksimal tertoleransi dan perubahan gaya idup terapeutik pada pasien dengan LDL tinggi dapat menurunkan LDL sebanyak hingga 60% (p < 0.001) dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke-24 dan bertahan hingga minggu ke-78. Pada penelitian ini didapatkan juga hasil yang sebanding pada pasien dengan atau tanpa hiperkolesterolemia familial heterozigot. Angka kejadian yang serius terkait penyakit kardiovaskular seperti kematian terkait PJK (penyakit jantung koroner), infark miokard, stroke iskemik atau angina pektoris tidak stabil lebih rendah pada kelompok alirocumab (1.7% vs 3.3%, p = 0.02).

Efek samping yang ditemukan dalam peneitian ini adalah reaksi lokal pada daerah yang diinjeksi, mialgia, gangguan neurokognitif, gangguan oftalmologi dan reaksi alergi. Gangguan neurologi yang serius kemungkinan besar tidak terkait dengan pengobatan. Alirocumab ditemukan tidak memberikan efek terhadap penyakit diabetes mellitus, fungsi hati melalui enzim amino transferase ataupun kreatinin kinase[5].

Dosis yang direkomendasikan dimulai dari 75 mg subkutan setiap dua minggu. Bila didapatkan LDL kurang respon terhadap pengobatan, dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum 150 mg subkutan setiap dua minggu[6].

Evolocumab

Dibandingkan dengan plasebo, pemberian evolocumab (140 mg setiap 2 minggu atau 420 mg setiap bulan melalui jalur subkutan) pada pasien yang diberikan statin ditemukan dapat menurunkan LDL hingga 59% (p < 0.001). Kematian terkait kardiovaskular, infark miokard, stroke dan angina tidak stabil yang menyebabkan perawatan atau revaskularisasi koroner lebih rendah 15% - 20% dibandingkan dengan plasebo. Penurunan risiko ini cenderung naik seiring waktu.

Efek samping ditemukan tidak signifikan pada kelompok evolocumab dan plasebo. Peningkatan enzim aminotransferase dan kreatinin kinase pada kedua kelompok juga sebanding. Efek samping yang ditemukan terkait pengobatan adalah reaksi injeksi dan jarang menyebabkan penghentian pemberian regimen[7].

Pasien dengan penyakit arteri perifer (Peripheral Artery Disease atau PAD) memiliki risiko kardiovaskular dan gangguan ekstremitas yang dapat menyebabkan amputasi. Pada kelompok ini, evolocumab yang ditambahkan pada terapi statin dapat menurunkan risiko kardiovaskular (seperti: infark miokard akut, stroke dan kematian terkait kardiovaskular) dan risiko gangguan ekstremitas yang berujung pada ALI (Acute Limb Ischemia) dan amputasi besar[8].

PCSK9 dan Diabetes Mellitus

Penelitian mengenai inhibitor PCSK9 dan diabetes mellitus diperlukan karena selain pada pengobatan statin ditemukan peningkatan risiko diabetes, inhibitor PCSK9 juga ditemukan mempengaruhi homeostasis gula. Pada pemberian Alirocumab selama 24 minggu pada pasien diabetes mellitus tipe 1 dan 2 yang mendapatkan terapi insulin, Alirocumab tidak mempengaruhi profil glikemik (HbA1C dan gula darah puasa), dosis insulin dan obat hiperglikemi oral[9].

Pemberian Evolocumab juga ditemukan tidak meningkatkan risiko diabetes mellitus dan tidak memperburuk profil glikemik. Perubahan HbA1C dan gula darah puasa ditemukan sebanding antara kelompok evolocumab dan plasebo[10].

Alirocumab vs Evolocumab

Alirocumab dan evolocumab merupakan kompetitor satu sama lain yang memiliki mekanisme kerja dan efek samping yang mirip dan memiliki target yang sama yaitu PCSK9. Alirocumab adalah isotipe IgG1 dan evolocumab adalah isotipe IgG2[6].

Perbedaan kedua obat ini terletak pada indikasi dan dosisnya, yaitu[6]:

  • Indikasi

    • Alirocumab: pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dan/atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik
    • Evolocumab: pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dan/atau hiperkolesterolemia familial homozigot dan/atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik

  • Dosis

    • Alirocumab: diberikan setiap 2 minggu sekali
    • Evolocumab: dapat diberikan setiap bulan atau setiap 2 minggu sekali

Kesimpulan

  • Evolocumab dan Alirocumab merupakan obat golongan inhibitor proprotein convertase subtilsinkexin type 9 (PCSK9) yang dapat menurunkan kolesterol LDL (low density lipoprotein) terbaru dan sudah diresmikan oleh FDA (Food and Drug Association) Amerika
  • Kedua obat ini diberikan untuk yang membutuhkan penurun LDL setelah diberikan intervensi diet terbaik dan dosis statin yang paling tinggi yang dapat ditoleransi
  • PCSK9 merupakan enzim protease hepatik yang mengikat reseptor LDL, memasukkan LDL ke dalam sel dan mendestruksi reseptor LDL. Penurunan jumlah reseptor LDL berhubungan dengan peningkatan dari kolesterol LDL di darah.
  • Alirocumab dan Evolocumab yang diberikan pada pasien dalam terapi statin ditemukan dapat menurunkan LDL hingga 60% dibandingkan dengan plasebo.
  • Pengobatan dengan inhibitor PCSK9 tidak berpengaruh terhadap kematian terkait kardiovaskular atau semua penyebab, efek samping neurokognitif, peningkatan kreatinin kinase, mialgia, dan peningkatan enzim aminotransferase
  • Tidak ditemukan efek samping yang serius dari kedua obat ini. Reaksi pada lokasi injeksi sering ditemukan.
  • Pemberian Alirocumab dan Evolocumab tidak memperparah atau meningkatkan risiko timbulnya diabetes mellitus.
  • Alirocumab dan Evolocumab diindikasikan untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dan/atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Evolocumab juga diindikasikan pada hiperkolesterolemia familial homozigot.
  • Dosis pemberian Alirocumab adalah 75 mg subkutan setiap 2 minggu dengan maksimal 150 mg subkutan setiap 2 minggu
  • Dosis pemberian Evolocumab adalah 140 mg subkutan setiap 2 minggu atau 420 mg subkutan setiap bulan

 

Referensi