Peningkatan Risiko Rhabdomyolysis pada Pengguna Statin yang Diberikan Fibrat atau Klaritromisin

Oleh dr. Nathania S. Sutisna

Obat-obatan golongan statin  sering ditemukan diberikan bersamaan dengan fibrat (fenofibrat, gemfibrozil) atau antibiotik makrolid seperti klaritromisin. Salah satu efek samping dari interaksi obat-obatan ini adalah rhabdomyolysis yang dapat menimbulkan kerusakan pada ginjal.

Rhabdomyolysis adalah kerusakan di otot yang dapat disebabkan oleh beberapa hal seperti racun dan obat-obatan. Obat-obatan golongan inhibitor HMG CoA reduktase merupakan golongan yang paling sering menyebabkan efek samping ini. Salah satu obat yang paling sering dikaitkan dengan risiko rhabdomyolysis adalah golongan statin[1]. Gejala yang dialami oleh pasien dapat diringkas dalam trias klasik, yaitu: nyeri otot, kelemahan dan warna urin yang gelap seperti teh. Gejala yang lebih spesifik dapat timbul antara lain pembengkakkan, kram, kekakuan dan kehilangan fungsi dari otot[2].

Depositphotos_23956663_m-2015_compressed

Statin (misal simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin) dapat menyebabkan rhabdomyolysis melalui jalur yang toksik pada otot dan dengan mediasi oleh sistem imun. Myopati toksik sepenuhnya belum diketahui prosesnya. Kemungkinan dengan adanya proses metabolisme dari interaksi obat lain yang dikonsumsi bersamaan dengan statin, terutama obat-obatan yang terkait dengan sitokrom P450 dapat meningkatkan efek toksisitas statin dalam tubuh[3].

Contoh obat yang membuat interaksi obat dengan statin yang menyebabkan gangguan metabolisme statin dan meningkatkan efek toksisitasnya adalah[3,4]:

  • Fibrat: gemfibrozil, fenofibrat
  • Antibiotik makrolid: eritromisin dan klaritromisin. Meskipun dalam golongan yang sama, tetapi azitromisin tidak meningkatkan toksisitas statin­­
  • Antifungi golongan azol
  • Warfarin
  • Calcium channel blocker: verapamil dan diltiazem

  • Amiodaron

Selain itu, faktor genetik juga diduga berhubungan dengan metabolisme statin[5].

Faktor risiko lain yang dapat meningkatkan kemungkinan adanya myopati pada konsumsi statin antara lain usia tua, penyakit penyerta lain, hipotiroid yang tidak diobati, olahraga berlebihan, konsumsi alkohol, pembedahan dan trauma yang besar dan diet[3].

Myopati yang dimediasi oleh sistem imun terbagi menjadi dua kelompok yaitu melalui proses inflamasi dan tidak melalui proses inflamasi. Pada myopati yang dimediasi oleh imun dengan proses inflamasi, penghentian statin dan pemberian obat-obatan imunosupresif seperti kortikosteroid dapat menyelesaikan masalah myopati. Namun, bila terjadi proses tanpa adanya inflamasi yang signifikan, penghentian statin dan pemberian obat-obatan imunosupresi kemungkinan tidak memperbaiki myopati[4].

Obat golongan statin yang paling banyak dilaporkan kejadian rhabdomyolysis adalah simvastatin pada dosis 40 mg/hari dan atorvastatin pada dosis 10 mg/hari. Pada sebagian besar kasus yang dilaporkan, pemberian statin diberikan bersamaan dengan obat lain[6].

Obat-obatan golongan statin yaitu atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, dan pravastatin memiliki angka kejadian yang sebanding (0.00 – 3.34 dalam 100,000 orang-tahun)[7]. Meskipun demikian, obat-obatan golongan statin yang bersifat lipofilik (contoh: simvastatin dan atorvastatin) memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk efek samping terhadap otot dibandingkan dengan yang bersifat hidrofilik (contoh: pravastatin, rosuvastatin dan fluvastatin). Hal ini kemungkinan karena komponen lipofilik lebih banyak masuk ke jaringan otot[3].

Interaksi Statin dengan Fibrat

Pemberian obat-obatan fibrat secara monoterapi ataupun kombinasi dengan statin dapat menimbulkan rhabdomyolysis. Urutan obat golongan fibrat yang paling sering dilaporkan terjadinya rhabdomyolysis adalah: gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat, kiprofibrat dan klofibrat. Pemberian kombinasi statin dan fibrat perlu sangat dipertimbangkan risk and benefit dari pengobatan tersebut[8].

Dalam sebuah penelitian retroskpektif, ditemukan pemberian obat kombinasi memiliki angka kejadian rhabdomyolysis yang lebih tinggi. Contoh kombinasi yang dilaporkan tinggi adalah statin dengan gemfibrozil (IRR 11.93, 95% CI 3.96 – 35.93) dan statin dengan fenofibrat (IRR 3.26, 95% CI 1.21 – 8.80). Sedikitnya jumlah kasus yang dilaporkan berkaitan dengan lebarnya confidence interval. Pemberian fenofibrat monoterapi dan gemfibrozil monoterapi lebih tinggi risikonya dibandingkan statin monoterapi[6].

Interaksi Statin dengan Klaritromisin

Interaksi obat golongan statin dan antibiotik klaritromisin dapat menimbulkan potensi peningkatan efek toksisitas dari statin yang menyebabkan rhabdomyolysis. Klaritromisin menghambat proses CYP3A4 secara time-dependent dan berujung pada gangguan metabolisme statin[9,10]. Namun demikian, kecurigaan interaksi ini pernah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan simvastatin dan klaritromisin dosis rendah selama 3 bulan yaitu 250 mg sebanyak 2 kali sehari. Gejala rhabdomyolysis timbul saat dosis dinaikkan menjadi 500 mg sebanyak 2 kali sehari[11].

Kecurigaan terjadinya rhabdomyolysis pada terapi klaritromisin monoterapi pernah dilaporkan. Penyebab lain dari rhabdomyolysis yang mungkin sudah disingkirkan. Proses inhibisi dari CYP450 diduga menjadi penyebab rhabdomyolysis. Meskipun belum dapat dijelaskan dengan pasti, dokter sebaiknya waspada terhadap efek samping ini[12].

Risk and Benefit

Obat dalam golongan statin yang paling kecil risikonya untuk terjadi interaksi obat ini adalah pravastatin dan rosuvastatin[4].

Mengikuti prinsip pengobatan pada umumnya, pemberian obat-obatan penurun kolesterol dengan golongan statin atau fibrat dengan atau tanpa kombinasi terapi satu sama lain atau dengan obat-obatan lain harus dilakukan pertimbangan risk and benefit. Meskipun tergolong jarang, kejadian rhabdomyolysis dapat berakibat fatal. Bila dokter dalam pelayanan primer menemukan kecurigaan ke arah myopati atau bahkan rhabdomyolysis akibat penggunaan statin atau fibrat sebaiknya dilakukan rujukan untuk evaluasi lebih lanjut (terutama pemeriksaan CK) atau pertimbangan terapi lain (jika memungkinkan, pertimbangan untuk pemberian inhibitor PCSK9).

Pilihan antibiotik yang diberikan dengan statin adalah levofloksasin dan azitromisin yang risikonya rendah untuk terjadi interaksi obat yang telah dijelaskan sebelumnya. Apabila sangat diperlukan untuk diberikan obat klaritromisin dan statin, maka pemberiannya dapat diberikan jeda 12 jam bila memungkinkan. Hal ini ditujukan agar kadar puncak kedua obat ini tidak dalam waktu yang bersamaan[4]. Selain itu, bila antibiotik hendak diberikan dalam jangka waktu pendek, penghentian obat-obatan statin sementara dapat dipertimbangkan.

Pemberian statin yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 (rosuvastatin, pravastatin dan fluvastatin) juga dapat menjadi pertimbangan. Meskipun demikian, tetap ada kemungkinan terjadinya interaksi obat dengan klaritromisin yang dapat menyebabkan efek samping hingga kematian[13].

Kesimpulan

  • Obat-obatan golongan statin sering dikaitkan dengan efek samping rhabdomyolysis, dengan trias klasik: nyeri otot, kelemahan dan warna urin yang gelap seperti teh.
  • Statin menyebabkan myopati dapat melalui jalur toksik ataupun dimediasi oleh sistem imun.
  • Interaksi obat lain yang dikonsumsi bersamaan dengan statin, terutama obat-obatan yang terkait dengan sitokrom P450 dapat meningkatkan efek toksisitas statin dalam tubuh. Obat-obat tersebut antara lain: fibrat, antibiotik makrolid (eritromisin dan klaritromisin), antifungi golongan azol, warfarin, calcium channel blocker, dan amiodaron.
  • Meskipun angka kejadian efek samping sebanding di antara obat-obatan golongan statin, tetapi obat-obatan yang bersifat lipofilik seperti simvastatin dan atorvastatin memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk efek samping terhadap otot dibandingkan yang bersifat hidrofilik seperti rosuvastatin.
  • Pemberian statin monoterapi dan fibrat monoterapi lebih kecil risikonya untuk efek samping terhadap otot dibandingkan dengan kombinasi keduanya. Kombinasi yang dilaporkan memiliki angka kejadian tertinggi adalah statin dengan gemfibrozil.
  • Terdapat interaksi obat antara statin dengan antibiotik klaritromisin (golongan makrolid) yang melibatkan metabolisme CYP3A4 yang dapat menyebabkan efek samping rhabdomyolysis.
  • Prinsip risk and benefit tidak boleh dilupakan dalam memberikan terapi penurun kolesterol.
  • Alternatif yang dapat dipertimbangkan pada interaksi statin dan klaritromisin adalah penghentian statin sementara, penggantian antibiotik (levofloksasin atau azitromisin dapat dipertimbangkan), pemberian jeda 12 jam pada kedua obat agar tidak mencapai kadar puncak bersamaan, atau pemberian statin yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 (meskipun tetap meningkatkan risiko).

 

Referensi