Risiko Sumbing pada Bayi akibat Konsumsi Topiramate pada Ibu Hamil

Oleh dr. Nathania S.

Topiramate adalah salah satu obat golongan antiepilepsi, antimigrain dan obat untuk bipolar dan obesitas. Konsumsi topiramate pada masa kehamilan dapat menyebabkan peningkatan risiko sumbing pada bayi hingga 5 kali lipat.

Depositphotos_176383690_m-2015

FDA (Food and Drug Association) Amerika pada awalnya memasukkan topiramate dalam kategori C untuk kehamilan. Penelitian pada binatang menemukan penggunaan topiramate pada embrio ayam dapat menyebabkan kematian embrio, gangguan pertumbuhan dan gangguan pada mata, jantung, dan organ-organ terkait bumbung neural[1]. Namun laporan adanya bibir sumbing akibat penggunaan topiramate membuat FDA merubah kategori obat ini menjadi kategori D[2].

Konsumsi rutin topiramate dalam kehamilan menyebabkan angka kejadian malformasi kongenital mayor sebesar 4.8% (CI 95%; 1.7% to 13.3%) untuk monoterapi dan 11.2% (CI 95%; 6.7% to 18.2%) untuk politerapi. Defek malformasi kongenital yang dilaporkan pada studi ini adalah bibir sumbing dan hipospadia[3].

Penggunaan topiramate memang dikontraindikasikan pada kehamilan. Walau demikian, kejadian konsumsi topiramate pada wanita hamil muda yang belum tahu dirinya sedang hamil sangat mungkin terjadi. Lebih lanjut lagi, ada kemungkinan terdapat interaksi antara obat antiepilepsi yang berkaitan dengan sitokrom P450 (termasuk topiramate) dengan penggunaan obat kontrasepsi hormonal. Pada interaksi ini, terjadi penurunan efektivitas pada obat kontrasepsi hormonal sehingga dapat meningkatkan kejadian kehamilan yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, wanita usia reproduktif yang mendapatkan obat antiepilepsi sebaiknya mempertimbangkan untuk menggunakan kontrasepsi nonhormonal atau obat antiepilepsi lain yang tidak menginduksi CYP450 seperti asam valproat, benzodiazepin, gabapentin, dan lamotigrin[4].

Sumbing dalam artikel ini mencakup labioschisis, palatoschisis dan labiopalatoschisis. Data Kementrian Kesehatan RI mencatat 2 dari 25 bayi usia 24-59 bulan di Indonesia tahun 2013 dilaporkan mengalami sumbing[5]. Untuk mendapatkan validitas data studi dengan prevalensi yang tergolong kecil ini, diperlukan jumlah sampel yang besar. Sumbing sendiri bukan merupakan defek yang mematikan dan dapat dilakukan operasi koreksi pada tahapan usia tertentu, tetapi sumbing dapat menurunkan kualitas hidup karena mengganggu proses menyusui.

Prinsip tata laksana pada wanita hamil dengan epilepsi atau kejang adalah meminimalkan episode kejang dengan obat antiepilepsi dosis optimal. Dosis terendah yang mungkin diberikan ditujukan untuk menghindari gangguan bumbung neural (neural fold), sumbing, dan efek teratogenik pada janin. Selain itu, episode kejang juga dapat menyebabkan kerusakan akibat hipoksia yang berakibat pada morbiditas ibu dan janin. Bibir sumbing dalam kaitannya dengan penggunaan obat antiepilepsi pada ibu hamil paling banyak diasosiasikan dengan penggunaan fenobarbital (2%, CI 95%; 0.64–4.8), topiramate (1.4%, CI 95%;0.51–3.1) dan asam valproat (1.2%, CI 95%;0.39–3.0)[6].

Dalam penelitian yang melibatkan 2 pusat studi epidemiologi, didapatkan penggunaan topiramate meningkatkan risiko kejadian sumbing sebanyak 2-5 kali lipat, terutama bila digunakan pada trimester pertama. Namun penelitian ini memiliki risiko bias yang cukup besar. Selain itu, adanya malformasi kongenital pada abortus spontan tidak dihitung ke dalam sampel[7].

Selain penggunaannya untuk obat antiepilepsi, topiramate dosis rendah dikombinasikan dengan obat lain yaitu phentermine untuk pengobatan obesitas. Dosis topiramate yang terkandung dalam kombinasi obat ini adalah 23–92 mg/hari, lebih rendah dibandingkan dosis untuk epilepsi yaitu 50–400 mg per hari[8,9].

Penggunaan topiramate dosis tinggi (di atas 100 mg) memiliki risiko kejadian bibir sumbing ditemukan 3-4 kali lebih tinggi dibandingkan dosis rendah (di bawah 100 mg). Dalam penelitian yang melibatkan 1.3 juta wanita pasca melahirkan bayi hidup, adjusted OR ditemukan 1.64 (CI 95%; 0.53–5.07) pada dosis tinggi dan 5.16 (CI 95%; 1.94–13.73) pada dosis rendah. Meskipun lebih rendah risikonya pada dosis rendah, data ini perlu dipertimbangkan ulang karena jumlah sampel pada kelompok dosis rendah lebih kecil. Faktor bias seperti epilepsi yang dapat menyebabkan morbiditas janin, tingkah laku ibu hamil dengan bipolar dalam pengobatan topiramate dan adanya malformasi kongenital atau kematian janin dan bayi tidak dapat disingkirkan[7].

Kesimpulan dan Implikasi Klinis

  1. Pemberian obat topiramate, baik monoterapi maupun politerapi, pada wanita hamil atau memiliki kemungkinan hamil perlu dipertimbangkan keuntungan dan kerugiannya (risk and benefit). Pemberiannya akan mengurangi risiko kejadian episode kejang tetapi dapat menyebabkan risiko sumbing pada janin, terutama bila digunakan pada trimester pertama dan dalam dosis yang besar
  2. Risiko sumbing pada janin wanita hamil yang mengonsumsi topiramate berhubungan dengan dosis konsumsinya (dose dependent). Pada penggunaan dosis tinggi, risiko ini dapat meningkat hingga mencapai 5 kali lipat
  3. Selain topiramate, sumbing dalam kaitannya dengan penggunaan obat antiepilepsi pada ibu hamil paling banyak diasosiasikan dengan penggunaan fenobarbital dan asam valproat
  4. Apabila setelah melalui pertimbangan klinis seorang wanita hamil atau yang berada dalam usia reproduktif dan aktif secara seksual tetap perlu diberikan obat-obatan antiepilepsi, sebaiknya dilakukan langkah-langkah mengurangi risiko morbiditas, antara lain:

    • Mengedukasi pasien dan keluarga untuk mempertimbangkan perencanaan kehamilan dan risiko yang dapat timbul seperti komplikasi obstetri, abortus, dan efek teratogenik. Bila memungkinkan, perencanaan kehamilan dapat dilakukan dengan menunda kehamilan hingga pasien dapat dinyatakan bebas dari obat-obatan antiepilepsi
    • Menyarankan pasien yang mengkonsumsi topiramate yang sedang dalam penggunaan kontrasepsi hormonal untuk mengganti metode kontrasepsi menjadi nonhormonal seperti penggunaan kondom. Hal ini karena terjadi interaksi topiramate dengan kontrasepsi hormonal yang dapat menurunkan efektivitas kontrasepsi hormonal itu sendiri sehingga dapat meningkatkan risiko kehamilan yang tidak diinginkan
    • Mempertimbangkan pilihan obat antiepilepsi lain yang risiko teratogeniknya lebih rendah, seperti lamotrigin, levirasetam dan oxcarbazepine
    • Apabila golongan obat antiepilepsi dengan efek teratogenik yang tinggi (seperti topiramate) tetap diperlukan karena kegagalan pencegahan kejang dengan obat golongan lain, sebaiknya obat antiepilepsi ini diberikan dalam dosis serendah-rendahnya yang mungkin bisa diberikan
    • Menganjurkan pasien untuk konsumsi asam folat untuk mengurangi risiko gangguan penutupan bumbung neural. Pada kelompok berisiko, asam folat dipertimbangkan untuk diberikan dalam dosis tinggi (hingga mencapai 4 mg)[10]
    • Melakukan pemeriksaan asuhan antenatal dengan rutin dan teliti, serta melakukan penyesuaian dosis obat antiepilepsi bila diperlukan[5]

Referensi