Kanker lambung ada di dalam tiga besar penyakit kanker yang menyebabkan kematian. Infeksi Helicobacter pylori menyebabkan inflamasi kronik, kemudian gastritis atrofi kronik, metaplasia, displasia, dan kemudian dapat berujung pada terjadinya kanker[2]. Asam lambung dapat ditekan dengan konsumsi PPI. Penggunaan PPI dalam jangka panjang perlu dipertimbangkan risikonya terkait dengan kanker lambung.

Pada penekanan produksi asam, gastrin producing cells atau sel G akan meningkatkan sekresi gastrin sebagai respon dari umpan balik negatif. Tingginya hormon gastrin akan meningkatkan stimulasi pada sel parietal dan Enterochromaffine-cell-like cells (sel ECL) dan dapat menyebabkan hiperplasia dari kedua sel ini. Stimulasi ECL yang berlebihan dan terus menerus dapat menyebabkan perubahan dari hiperplasia menjadi neoplasia. Hipergastrinemia ditemukan menyebabkan tumor karsinoid lambung pada tikus penelitian, tetapi belum ditemukan pada spesies lain termasuk manusia.

Pada penggunaan obat-obatan supresi asam dalam jangka waktu panjang, kadar gastrin dapat ditemukan peningkatan, yaitu sekitar 200 - 400 pg/mL (kadar normal dapat berbeda-beda tergantung dari laboratorium tempat dilakukan pemeriksaan, secara umum adalah di bawah 150 pg/mL). Penghentian obat-obatan ini dapat mengembalikan gastrin ke kadar yang normal dalam 5 - 7 hari. Skrining dan pemeriksaan gastrin rutin belum direkomendasikan karena masih dipertanyakan untuk keuntungan dan efektivitasnya[3,4].

Penelitian kohort retrospektif tahun 2017 di Hong Kong yang melibatkan 74.000 pasien ditemukan bahwa penggunaan PPI setelah penggunaannya untuk eradikasi infeksi H. pylori meningkatkan risiko kanker lambung sebesar 2.4 kali lipat dibandingkan mereka yang mengonsumsi H2RA (histamine-2 receptor antagonist). Analisis risiko yang lebih dalam ditemukan bahwa risiko kanker lambung ditemukan dipengaruhi oleh frekuensi dan durasi pemberian PPI, dengan risiko tertinggi ada pada penggunaan setiap hari dan selama lebih dari atau sama dengan 3 tahun. Kelompok pembanding kontrol negatif menggunakan H2RA ditemukan tidak meningkatkan risiko kanker lambung. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh gastritis atrofi akibat infeksi kronis H. pylori diperparah dengan penekanan asam lambung akibat PPI. Data pemeriksaan histologi didapatkan pada 12 dari 153 pasien dengan kanker lambung dan kesemuanya ditemukan adenocarcinoma. Peneliti hanya bisa mendapatkan data pemeriksaan histologi dari 12 pasien yang dirawat di rumah sakit tempat penelitian dilangsungkan[5].

Penelitian lain di Swedia tahun 2017 juga menemukan hal yang sama. Penggunaan PPI jangka panjang sebagai rumatan termasuk pada indikasi penyakit yang tidak terkait dengan kanker lambung meningkatkan risiko terhadap kanker lambung. Lebih dalam lagi, ditemukan bahwa risiko kejadian ini meningkat tajam hingga 7 kali lipat pada pasien usia 40 tahun ke bawah[6].

Pertimbangan penghentian penggunaan PPI setelah eradikasi H. pylori salah satunya adalah kesuksesan eradikasi itu sendiri. Empat minggu setelah terapi antibiotik selesai, dapat dilakukan pemeriksaan seperti urea breath test, tes antigen feses atau biopsi. Pilihan pemeriksaan ini tergantung dari kondisi klinis, pertimbangan harga dan pihak ketiga (seperti jaminan). Perlu dicatat bahwa 1 - 2 minggu sebelum dilakukan tes ini, PPI harus sudah dihentikan[7].

Efek PPI jangka panjang dengan infeksi kronis H. pylori terhadap kanker lambung masih diperdebatkan. Pada pasien yang dipertimbangkan akan diberikan PPI dalam jangka waktu panjang sebaiknya dipertimbangkan apakah masih ada infeksi H. pylori atau tidak karena dalam beberapa studi, kanker lambung ditemukan risikonya meningkat akibat infeksi H. pylori dan bukan karena penggunaan PPI jangka panjang[8].

Belum ada rekomendasi yang ditemukan untuk pemberian PPI jangka panjang setelah eradikasi. Namun, sesuai prinsip risk and benefit, apabila terdapat kondisi keluhan klinis terkait dengan peningkatan asam lambung, pemberian PPI atau H2RA tetap dapat dipertimbangkan.

Risiko Penggunaan PPI Jangka Panjang terhadap Kanker Esofagus dan Pankreas

Studi kohort yang melibatkan lebih dari 700.000 sampel menemukan peningkatan risiko kanker esofagus baik adenokarsinoma maupun karsinoma sel skuamosa pada penggunaan PPI jangka panjang dan kejadian ini tidak ditemukan meningkat pada pengguna H2RA. Indikasi penggunaan PPI pada kelompok ini adalah sebagai terapi rumatan pada penggunaan aspirin dan OAINS, GERD, gastro-duodenitis dan ulkus peptikum dengan pemakaian PPI lebih dari 180 hari. Pada kejadian karsinoma sel skuamosa, pemberian PPI jangka panjang atas indikasi dispepsia dan rumatan untuk penggunaan OAINS ditemukan lebih rendah dibandingkan dengan indikasi lainnya[9].

Gastrin ditemukan dapat menstimulasi dari sel kanker pankreas. Hal ini dimungkinkan karena adanya reseptor gastrin pada sel kanker pankreas. Penelitian kasus-kontrol yang melibatkan 4113 penderita kanker pankreas dan 16072 kontrol menunjukkan kemungkinan terjadi peningkatan risiko kanker pankreas pada kelompok dengan penggunaan PPI jangka panjang. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai hubungan penggunaan PPI dan kanker pankreas[10].

Kesimpulan dan Implikasi Klinis

Penekanan asam lambung akibat pemberian PPI dalam jangka panjang dapat menyebabkan peningkatan sekresi gastrin. Kondisi hipergastrinemia dapat menyebabkan hiperplasia dan neoplasia pada sel ECL. Gastritis atrofi dapat disebabkan oleh infeksi kronis H. pylori dan dapat menjadi bertambah parah pada konsumsi PPI jangka panjang setelah eradikasi H. pylori. Gastritis atrofi meningkatkan risiko terjadinya kanker lambung.

Terjadi peningkatan risiko kanker lambung pada penggunaan PPI jangka panjang setelah eradikasi H. pylori sebesar 2.4 kali lipat, peningkatan tertinggi terjadi pada penggunaan setiap hari dan lebih dari 6 bulan. Peningkatan kejadian kanker lambung tidak ditemukan pada pemberian obat H2RA jangka panjang.

Empat minggu pasca pemberian terapi eradikasi H. pylori direkomendasikan untuk dilakukan pemeriksaan H. pylori ulang seperti urea breath test, tes antigen feses atau biopsi (dengan penghentian PPI 1 - 2 minggu sebelum pemeriksaan). Belum ada rekomendasi yang menyatakan keamanan untuk memberikan PPI pada jangka waktu setelah eradikasi H. pylori dinyatakan berhasil. Pertimbangan risk and benefit disesuaikan dengan kondisi klinis pasien perlu dilakukan.

Adenokarsinoma esofagus dan karsinoma sel skuamosa esofagus ditemukan kejadiannya meningkat pada kelompok pasien yang konsumsi PPI lebih dari 180 hari. Risiko terjadinya kanker pankreas ditemukan meningkat pada penggunaan PPI jangka panjang, hal ini sesuai dengan teori bahwa terdapat reseptor gastrin pada sel kanker pankreas dan hipergastrinemia dapat menstimulasi pertumbuhan sel kanker ini.

Penggunaan PPI jangka panjang dalam beberapa penelitian ditemukan meningkatkan risiko terhadap kanker lambung, esofagus dan pankreas. Apabila secara klinis diperlukan pemberian obat penekan asam lambung jangka panjang, obat golongan H2RA dapat dipertimbangkan.