Pilih Ketamine sebagai Antidepresan Kerja Cepat

Oleh dr.Irwan, SpKJ, PhD.

Ketamine pada dosis subanestesi saat ini diketahui memiliki efek antidepresan yang cepat dan bertahan cukup lama sehingga dapat digunakan sebagai pilihan untuk depresi dengan niat/percobaan bunuh diri.

Modalitas antidepresan dengan onset cepat sangat diperlukan untuk depresi dengan bunuh diri. Modalitas tersedia untuk tujuan ini sekarang hanya terapi kejang listrik (TKL) / electric convulsion therapy (ECT). Namun ECT tidak tersedia di setiap fasilitas kesehatan dan penggunaannya membutuhkan tenaga yang terlatih.

Modalitas farmakoterapi untuk depresi sendiri saat ini memiliki keterbatasan dalam hal onset yang lambat dan efikasi yang relatif rendah. Namun ketamine pada dosis subanestesi dilaporkan mempunyai efek antidepresan yang cepat (dalam hitungan jam) dan bertahan cukup lama (sampai dengan 1 minggu), bahkan pada pasien yang tidak responsif terhadap antidepresan konvensional.

Sumber: Psychonaught, Wikimedia commons. Sumber: Psychonaught, Wikimedia commons.

Farmakoterapi untuk Depresi

Salah satu hal yang menyebabkan beban kesehatan untuk depresi sangat besar adalah karena tidak adanya modalitas terapi yang bisa secara cepat dan efektif mengatasi depresi. Semua obat yang dikembangkan untuk depresi dibuat berdasarkan hipotesis monoamin dari depresi. Karena itu obat antidepresan yang tersedia saat ini mempunyai efikasi yang hampir setara, meskipun dengan profil efek samping yang berbeda-beda.

Kelemahan lain dari antidepresan yang tersedia saat ini adalah onset efek terapeutik yang lambat (kurang lebih 2 minggu) dan bahkan lebih lama lagi untuk tercapainya efek terapeutik optimal. Hal ini karena peningkatan serotonin pada awalnya akan menstimulasi autoreseptor 5HT1A yang justru akan menyebabkan penurunan serotonin. Saturasi reseptor baru terjadi setelah 2 minggu sehingga menyebabkan penundaan efek terapeutik. Di samping itu, penelitian menunjukkan bahwa pemberian antidepresan, terutama golongan SSRI seperti sertraline dan fluoxetine, berhubungan dengan peningkatan risiko bunuh diri pada remaja dengan depresi pada tahap awal terapi [3, 4].

Kelemahan antidepresan yang ada saat ini menjadikannya tidak sesuai untuk penanganan kasus-kasus gawat darurat, seperti depresi dengan bunuh diri. Untuk kasus yang membutuhkan rapid acting antidepressant, ECT masih menjadi satu-satunya pilihan.

Ketamine sebagai Rapid Acting Antidepressant

Penelitian menunjukkan bahwa selain bekerja terhadap sistem neurotransmiter monoamine, antidepresan juga menurunkan aktivitas reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA). Hasil ini menunjukkan kemungkinan bahwa penurunan fungsi reseptor NMDA juga mempunyai efek antidepresan.

Ketamine adalah obat anestesi yang bekerja dengan cara memblokade reseptor glutamatergik NMDA. Berman, et al. (2000) melakukan penelitian untuk membuktikan hipotesis ini. Hasil penelitian menemukan bahwa pemberian ketamine pada dosis subanestesi (0,5 mg/kgBB) secara intravena menimbulkan perbaikan gejala depresi pada pasien dalam beberapa jam. Efek antidepresan muncul setelah efek samping gejala psikotik dan disosiatif pada satu jam pertama setelah pemberian [5].

Efek antidepresan dari ketamine dosis subanestesi ini berhasil dibuktikan kembali melalui sebuah randomized clinical trial (RCT) oleh Zarate, et al. (2006). Mereka menemukan perbaikan gejala depresi yang terjadi dengan cepat (dalam 110 menit berdasarkan pemeriksaan psikiatri; 40 menit berdasarkan laporan pasien). Mereka juga menemukan bahwa efek antidepresan ini bisa bertahan sampai 7 hari. Efek antidepresan yang didapatkan dari pemberian dosis subanestesi tunggal ketamine setara dengan respon yang didapatkan dengan antidepresan konvensional pada minggu 8 terapi.

Meskipun hasil penelitian ini sangat menjanjikan, namun subyek dalam penelitian ini adalah pasien-pasien depresi yang resisten terapi atau refrakter yang berbeda dengan populasi pasien depresi lainnya. Hal ini menjadikan hasil penelitian Zarate, et al. (2006) tidak bisa digeneralisasikan pada populasi depresi [4]. Semenjak itu berbagai penelitian untuk menilai efikasi dan menjelaskan mekanisme efek antidepresan ketamine terus dilakukan.

Hipotesa Mekanisme Antidepresan Ketamine

Reseptor NMDA dan glutamate merupakan dua komponen penting dalam proses belajar dan memori, khususnya melalui plastisitas sinaps yang diperantarai oleh mekanisme long term potentiation (LTP). Pengaruh ketamine terhadap reseptor NMDA bisa mempengaruhi fungsi reseptor NMDA dan plastisitas sinaps di berbagai region otak yang terlibat dalam patogenesis depresi [6]. Bahwa proses plastisitas sinaps terlibat dalam patogenesis depresi didukung oleh bukti penelitian yang menemukan bahwa stress kronis dapat menyebabkan penurunan jumlah sinaps dan bahkan retraksi dendrit apikal di korteks prefrontal dan hipokampus [7, 8]. Hal ini dapat menginduksi gejala-gejala kognitif pada depresi.

Pada penelitian dengan binatang coba, ditemukan bahwa pemberian ketamine dengan cepat meningkatkan fungsi sinaps di korteks prefrontal. Salah satunya adalah dengan cara meningkatkan konsentrasi protein sinaptik, seperti reseptor glutamat AMPA GluA1. Proses ini terjadi dalam waktu 2 jam pasca pemberian ketamine dan bisa membalikkan proses patofisiologi sinaptik dari depresi [9].

Meskipun merupakan antagonis reseptor NMDA, tapi pemberian ketamine ternyata dapat meningkatkan transmisi glutamatergik khususnya di korteks prefrontal. Konsentrasi glutamat di korteks prefrontal binatang coba dalam 30 menit setelah pemberian ketamine. Dan efek ini hanya terlihat pada pemberian dosis subanestesi ketamine [6, 10]. Diperkirakan bahwa pada dosis subanestesi, ketamine secara selektif memblokade reseptor NMDA yang memberikan excitatory drive ke neuron GABAergik (GABAergic neurons) yang menghambat transmisi glutamatergik di korteks prefrontal. Hal ini menyebabkan terjadinya fenomena disinhibisi (dihambatnya neuron inhibitorik). Akibatnya terjadi peningkatan excitatory drive neuron-neuron piramidal di hipokampus dan korteks prefrontal [11].

Efek samping pemberian ketamine pada dosis subanestesi mencakup gangguan persepsi, konfusi, peningkatan tekanan darah, euforia, pusing, dan peningkatan libido. Sebagian besar efek samping yang timbul mereda dalam 80 menit setelah pemberian [4]. Oleh karena itu, pemberian ketamine dosis subanestesi membutuhkan monitoring pada dua jam pertama setelah pemberian.

Kesimpulan

Obat antidepresan yang ada saat ini mempunyai onset kerja dan waktu pencapaian efek terapeutik optimal yang lambat. Antidepresan yang ada saat ini juga mempunyai efikasi rendah. Hal ini menyebabkan beban kesehatan untuk depresi menjadi besar.

Ketamine adalah obat anestesi yang bekerja sebagai antagonis reseptor NMDA. Pemberian ketamine pada dosis subanestesi dilaporkan bisa memperbaiki gejala depresi dalam hitungan jam. Onset yang cepat dan efikasi yang relatif tinggi menjadikan ketamine kandidat bagi pengembangan antidepresan yang tidak mentarget sistem monoamin.

Onset yang cepat menjadikan ketamine sebanding dengan penggunaan ECT untuk mengatasi depresi yang membutuhkan penanganan cepat, misalnya depresi dengan bunuh diri. Dokter yang ingin menggunakan ketamine sebagai antidepresan juga harus melakukan monitoring terhadap risiko efek samping yang cukup berat, khususnya pada dua jam pertama pasca pemberian.

Referensi