Latar Belakang: Perbandingan profil keamanan gastrointestinal di antara agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan tirzepatide masih belum jelas.

Tujuan: Membandingkan risiko efek samping gastrointestinal berat antara penggunaan dulaglutide, semaglutide subkutan, dan tirzepatide pada pasien diabetes tipe 2 (T2D) dalam praktik klinis rutin.

Desain: Studi kohort pengguna baru dengan komparator aktif (new-user, active comparator cohort study). 

Metode: Studi berbasis populasi.

Partisipan: Penderita diabetes tipe 2 dewasa yang mulai menggunakan dulaglutide, semaglutide subkutan, atau tirzepatide antara 1 Januari 2019 hingga 30 Agustus 2024, dalam tiga kohort dengan tiga perbandingan yang berpasangan.

Pengukuran: Luaran utama adalah komposit insiden dari kejadian pankreatitis akut, penyakit bilier, obstruksi usus, gastroparesis, dan konstipasi berat. Luaran sekunder yang dinilai adalah komponen individual dari luaran utama. Pasien dicocokkan/dipasangkan 1:1 berdasarkan propensity score pada setiap perbandingan. Peneliti menghitung hazard ratio (HR) dengan interval kepercayaan (confidence interval/CI) 95%.

Hasil: Terdapat 65.238 pasangan yang cocok pada kohort semaglutide vs dulaglutide; 20.893 pada kohort tirzepatide vs dulaglutide; dan 46.620 pada kohort tirzepatide vs semaglutide.

HR untuk kejadian gastrointestinal adalah 0,96 pada kohort semaglutide vs dulaglutide; sebesar 0,96 pada kohort tirzepatide vs dulaglutide; serta 1,07 pada kohort tirzepatide vs semaglutide.

Keterbatasan: Adanya perancu residual (residual confounding) terkait kontrol glikemik dan indeks massa tubuh.

Kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa dulaglutide, semaglutide, dan tirzepatide memiliki profil keamanan gastrointestinal yang serupa pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2. Studi ini memberi dasar bukti bagi para klinisi untuk mempertimbangkan manfaat dan risiko dari obat-obatan tersebut.

Ulasan Alomedika

Meskipun uji klinis acak (randomized controlled trial/RCT) telah menunjukkan bahwa penggunaan obat-obatan seperti dulaglutide, semaglutide, dan tirzepatide pada pasien diabetes mellitus tipe 2 berkaitan dengan efek samping gastrointestinal, temuan dari RCT tersebut belum tentu dapat digeneralisasikan ke dalam praktik klinis.

Selain itu, bukti mengenai perbandingan risiko efek samping gastrointestinal dan potensi efek gastrointestinal berat, seperti pankreatitis akut dan obstruksi usus, masih sangat terbatas karena ukuran sampel pada penelitian RCT sebelumnya tidak dirancang (powered) untuk menilai kejadian yang jarang terjadi.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini menggunakan desain studi kohort pengguna baru dengan komparator aktif (new-user, active-comparator cohort study) berbasis populasi yang mengemulasi tiga uji klinis berpasangan langsung (head-to-head) dari basis data klaim Optum’s Clinformatics® Data Mart di Amerika Serikat pada periode 2019–2024.

Partisipan:

Partisipan yang diinklusi adalah orang dewasa (usia ≥18 tahun) penderita diabetes tipe 2 (T2D) yang baru diresepkan dulaglutide, semaglutide, atau tirzepatide dengan kepesertaan asuransi kontinu selama 365 hari sebelumnya tanpa paparan GLP-1 RA.

Kriteria eksklusi meliputi riwayat penyakit bilier, obstruksi usus, pankreatitis, konstipasi berat, gastroparesis, neuropati otonom, diabetes tipe 1, diabetes sekunder atau gestasional, transplantasi organ, neoplasia endokrin multipel tipe 2, penyakit ginjal tahap akhir, operasi bariatrik atau abdomen, penggunaan metoclopramide atau erythromycin, atau perawatan di rumah jompo dalam 365 hari sebelum kohort.

Luaran:

Luaran utama yang dinilai dalam studi ini adalah komposit dari efek samping gastrointestinal (GI) berat yang memerlukan rawat inap atau kunjungan UGD (pankreatitis akut, penyakit bilier, obstruksi usus, gastroparesis, dan konstipasi berat), sedangkan luaran sekunder menilai masing-masing komponen individual dari komposit tersebut.

Untuk mengatasi faktor pengganggu (confounding), analisis statistik menerapkan propensity score (PS) matching 1:1 menggunakan regresi logistik multivariat. Keseimbangan antar kelompok dinilai melalui standardized mean difference (SMD), sedangkan perbandingan risiko antar perlakuan dihitung menggunakan hazard ratio (HR) beserta interval kepercayaan (CI) 95% dan beda laju kejadian (rate difference/RD) per 1.000 orang-tahun Cox proportional hazards regression models.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan semaglutide, tirzepatide, dan dulaglutide memiliki profil keamanan gastrointestinal (GI) berat yang sebanding pada pasien dewasa dengan diabetes tipe 2 dalam praktik klinis sehari-hari.

Berdasarkan analisis dari 65.238 pasangan semaglutide vs dulaglutide, 20.893 pasangan tirzepatide vs dulaglutide, dan 46.620 pasangan tirzepatide vs semaglutide yang telah dicocokkan, tidak ditemukan perbedaan risiko kejadian gastrointestinal berat yang signifikan secara statistik di antara ketiga obat tersebut.

Nilai hazard ratio (HR) kejadian gastrointestinal tercatat sebesar:

• 0,96 untuk semaglutide vs dulaglutide
• 0,96 untuk tirzepatide vs dulaglutide
• 1,07 untuk tirzepatide vs semaglutide.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan utama dari studi ini terletak pada penggunaan desain kohort berbasis populasi pengguna baru dengan komparator aktif dalam kerangka emulasi uji klinis target, yang mampu meminimalkan bias seleksi dan bias variabel waktu secara efektif.

Selain itu, studi ini memanfaatkan bukti dunia nyata (real-world evidence) dari basis data klaim besar (Optum’s Clinformatics® Data Mart) di Amerika Serikat dengan sampel ribuan pasangan yang dicocokkan, sehingga memiliki daya statistik (power) yang memadai untuk menilai risiko kejadian gastrointestinal berat dan langka yang tidak dapat terdeteksi pada uji klinis acak biasa.

Limitasi Penelitian

Limitasi utama dari studi ini adalah masih adanya potensi bias pengganggu residual terkait kontrol glikemik dan indeks massa tubuh (IMT). Hal ini disebabkan oleh keterbatasan data basis data klaim yang digunakan, di mana nilai laboratorium hemoglobin A1c hanya tersedia pada sekitar 58% dari total partisipan di setiap kohort dan tidak dimasukkan langsung ke dalam model regresi logistik propensity score.

Sebagai akibatnya, faktor-faktor pengganggu yang tidak terukur sempurna ini berpotensi memengaruhi estimasi risiko kejadian gastrointestinal berat antar kelompok pengobatan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Dalam praktik klinis di Indonesia, hasil studi ini memberikan basis bukti bahwa dulaglutide, semaglutide, dan tirzepatide memiliki profil risiko efek samping gastrointestinal berat yang sebanding pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Temuan ini sangat relevan mengingat peresepan obat golongan GLP-1 RA dan dual agonist GIP/GLP-1 semakin meningkat di Indonesia untuk manajemen glikemik serta berat badan.

Dengan adanya bukti dunia nyata ini, pertimbangan klinisi di Indonesia dalam memilih obat tidak lagi perlu didasarkan pada ketakutan akan perbedaan risiko komplikasi pencernaan berat, melainkan dapat diprioritaskan pada efikasi klinis seperti penurunan HbA1c, efek penurunan berat badan, profil risiko individu pasien, serta faktor ketersediaan dan keterjangkauan harga obat di Indonesia.