Peran Rivaroxaban untuk Pencegahan Sekunder Kejadian Kardiovaskuler Mayor

Oleh dr. Sunita

Walaupun pencegahan primer merupakan yang utama dilakukan, pada pasien yang sebelumnya pernah mengalami penyakit kardiovaskuler, pencegahan sekunder tetap diperlukan, termasuk penggunaan obat-obatan tertentu, seperti rivaroxaban, aspirin, dan sebagainya.

Penggunaan aspirin untuk mencegah kejadian kardiovaskuler mayor (stroke, infark miokard, dan kematian akibat serangan jantung) masih menjadi bagian terpadu dalam penanganan jangka panjang pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskuler[1,2]. Di sisi lain, antagonis vitamin K, dengan atau tanpa aspirin, masih lebih baik dibandingkan aspirin saja dalam pencegahan sekunder kejadian vaskuler namun meningkatkan risiko perdarahan[3,4]. Rivaroxaban merupakan inhibitor langsung faktor Xa yang dapat digunakan untuk mencegah dan mengobati kejadian tromboemboli (KTE), mencegah stroke atau emboli sistemik pada pasien dengan fibrilasi atrium, dan menurunkan risiko kematian akibat serangan jantung, stroke, dan infark miokard pada pasien dengan sindrom koroner akut. Namun, manfaat penggunaan rivaroxaban dalam pencegahan kejadian kardiovaskuler pada pasien dengan penyakit jantung koroner masih belum diketahui. Artikel ini akan membahas bukti mutakhir potensi rivaroxaban untuk mencegah stroke, infark miokard berulang, dan kematian akibat serangan jantung pada pasien dengan penyakit jantung koroner berdasarkan hasil studi COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies)[5].

Depositphotos_113042982_m-2015_compressed

Cardiovascular Outcomes for People using Anticoagulation Strategies (COMPASS)

COMPASS bersifat multisenter di 33 negara dan merupakan studi acak, buta ganda, pada 27.395 pasien dengan penyakit aterosklerosis stabil. Penelitian ini dilakukan dengan membandingkan kelompok yang mendapat rivaroxaban dan aspirin, rivaroxaban dan aspirin plasebo, serta aspirin dengan rivaroxaban plasebo.

Hasil penelitian mendapatkan bahwa dibandingkan dengan aspirin saja, kombinasi rivaroxban 2,5 mg 2 kali sehari dan aspirin 100mg sekali sehari menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler secara signifikan. Kombinasi rivaroxaban dan aspirin juga berhubungan secara signifikan dengan penurunan angka kejadian stroke iskemik, infark miokard, iskemia tungkai akut, dan kematian akibat PJK sebesar 28%. Sementara itu, tidak terdapat perbedaan bermakna luaran primer antara kelompok rivaroxaban saja vs aspirin saja.

Walau kombinasi rivaroxaban dan aspirin terbukti bermanfaat, di sisi lain terdapat peningkatan risiko perdarahan mayor pada penggunaan kombinasi rivaroxaban dan aspirin sebesar 1,7 kali dibandingkan aspirin saja. Penggunaan rivaroxaban saja juga meningkatkan risiko perdarahan mayor namun dengan peningkatan yang lebih kecil, sebesar 0,51 kali dibandingkan aspirin saja.

Diskusi

Dari penelitian tersebut, kombinasi rivaroxaban dan aspirin dibandingkan aspirin saja pada pasien dengan penyakit vaskuler aterosklerosis stabil berhubungan dengan penurunan risiko kematian kardiovaskuler, stroke, atau infark miokard sebesar 24% namun meningkatkan risiko perdarahan mayor hingga 70%. Sementara itu, rivaroxaban dibandingkan dengan aspirin, tidak berhubungan secara signifikan dengan penurunan risiko kematian kardiovaskuler, stroke, dan infark miokard pada pasien dengan penyakit vaskuler aterosklerosis stabil. Superioritas kombinasi rivaroxaban dan aspirin (dibandingkan aspirin maupun rivaroxaban saja) terhadap penurunan kejadian kardiovaskuler mayor sangat bermakna sehingga studi ini harus dihentikan setelah melewati masa tindak lanjut selama 23 bulan.

Peran rivaroxaban pada pasien penyakit jantung telah dikenal sejak penelitian ATLAS ACS 2-TIMI 51[6]. Dari penelitian ATLAS ACS 2-TIMI 51 ditemukan bahwa rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari berhubungan dengan penurunan kejadian kardiovaskuler mayor dibandingkan plasebo pada kelompok pasien dengan riwayat infark miokard disertai elevasi segmen ST dalam kurun 1-7 hari (STEMI baru). Berbeda dengan studi tersebut, penelitian COMPASS menelaah peran rivaroxaban dalam pencegahan kejadian kardiovaskuler mayor pada pasien dengan riwayat infark miokard yang cukup lama (rerata kejadian akut 7,1 tahun sebelum mulai terapi rivaroxaban) dengan durasi pemberian rivaroxaban selama 23 bulan.

Penggunaan kriteria modifikasi ISTH tentang perdarahan mayor diduga berdampak terhadap efek utama kombinasi rivaroxaban dan aspirin. Salah satu kriteria modifikasi ISTH adalah memasukkan semua kejadian perdarahan tanpa memandang kadar hemoglobin atau jumlah transfusi darah yang diperlukan serta perawatan di rumah sakit tanpa memandang durasi perawatan. Hal tersebut diduga berpotensi menimbulkan estimasi yang berlebihan terhadap kejadian perdarahan mayor akibat penggunaan rivaroxaban dan aspirin pada penelitian COMPASS. Namun, hal ini tak menyusutkan manfaat klinis kombinasi rivaroxaban dan aspirin dalam menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler mayor.

Secara umum, penelitian COMPASS memiliki desain yang ideal untuk menjawab pertanyaan klinis tentang efikasi dan keamanan rivaroxaban dan kombinasinya dengan aspirin dalam pencegahan sekunder kejadian kardiovaskuler. Kelebihan studi ini terletak pada lokasi penelitian yang dilakukan di banyak pusat penelitian, melibatkan beragam kelompok usia dan ras serta penyamaran efek dari intervensi yang diberikan pada empat tingkatan (partisipan, penyedia layanan kesehatan, peneliti, dan pemeriksa luaran penelitian). Hal ini berkontribusi dalam mengurangi kemungkinan bias serta peran faktor perancu terhadap hasil penelitian yang didapat.

Namun, ada beberapa sisi dari hasil penelitian yang menarik untuk ditelaah lebih lanjut. Pertama, analisis karakteristik dasar partisipan menunjukkan bahwa mayoritas partisipan adalah ras kulit putih (62%). Walaupun pada analisis hasil penelitian ditunjukkan bahwa ras tak signifikan dalam mempengaruhi efek terapi, analisis subgrup menunjukkan bahwa manfaat rivaroxaban lebih nyata dan signifikan pada ras kulit putih dan Asia namun tak signifikan untuk ras kulit hitam dan ras lainnya. Hal ini mengindikasikan bahwa walaupun rivaroxaban dan aspirin lebih baik dari aspirin saja dalam mencegah kejadian kardiovaskuler mayor, hal tersebut belum dapat diaplikasikan secara umum mengingat ras tertentu belum terwakili dengan baik dalam analisis studi COMPASS tersebut. Kedua, meskipun kelompok usia di atas 65 tahun lebih banyak dibandingkan kelompok usia kurang dari 65 tahun dalam studi tersebut, analisis subgrup menunjukkan bahwa tak ada beda manfaat antara kombinasi rivaroxaban-aspirin dan aspirin saja pada kelompok usia di atas 75 tahun.

Sementara itu, penghentian dini studi COMPASS dapat memiliki beberapa dampak terkait potensi rivaroxaban pada pasien dengan penyakit aterosklerosis stabil. Pertama, penghentian dini membatasi periode pengamatan yang ideal guna mengetahui durasi optimal pemberian rivaroxaban pada pasien penyakit aterosklerosis stabil. Secara praktis, ini berarti bahwa belum diketahui apakah 23 bulan merupakan durasi ideal pemberian rivaroxaban dan aspirin sebagai pencegahan sekunder kardiovaskuler. Kedua, penghentian dini menurunkan peluang untuk mengamati keamanan kombinasi rivaroxaban dan aspirin dalam jangka panjang (misalnya 5-10 tahun sejak mulai terapi). Namun, kedua hal tersebut dapat menjadi peluang penelitian lanjutan guna mengembangkan profil keamanan terapi rivaroxaban dalam pencegahan sekunder kejadian kardiovaskuler mayor.

Kesimpulan

Berdasarkan studi COMPASS dapat disimpulkan bahwa kombinasi rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari dan aspirin 100 mg satu kali sehari, dibandingkan dengan aspirin saja, dapat menurunkan risiko kardiovaskuler mayor sebesar 24% pada pasien dengan penyakit vaskuler aterosklerosis stabil (penyakit jantung koroner, penyakit arteri perifer, atau kombinasinya). Durasi pemberian kombinasi rivaroxaban dan aspirin sebagai pencegahan sekunder kejadian kardiovaskuler mayor berdasarkan penelitian tersebut adalah 23 bulan walaupun hal ini belum didukung bukti yang kuat mengingat studi COMPASS dihentikan dini atas alasan superioritas terapi kombinasi rivaroxaban-aspirin dibandingkan aspirin tunggal. Namun, seberapa jauh efikasi kombinasi rivaroxaban dan aspirin dalam penelitian ini bisa dikembangkan pada pasien dalam layanan primer dan sekunder masih belum diketahui dan harus dikaji lebih lanjut.

Referensi