Peran Curcumin pada Penatalaksanaan Drug Induced Liver Injury

Oleh :
dr. Sunita

Peran curcumin dalam penatalaksanaan drug induced liver injury (DILI) mulai banyak dipelajari. Curcumin diduga memiliki efek terhadap modulasi mediator inflamasi, stres oksidatif, dan senyawa antioksidan di dalam sel hepar, sehingga memungkinkan untuk menjadi terapi dalam perbaikan seluler pasca cedera hepatosit.

DILI adalah efek samping pengobatan obat- obat hepatotoksik (misalnya beberapa obat tuberkulosis) telah banyak dilaporkan. Efek samping ini dapat menyebabkan turunnya kepatuhan pasien terhadap pengobatan, kegagalan pengobatan, resistensi obat, dan bahkan kematian. Kejadian DILI akibat obat antituberkulosis telah dilaporkan pada penggunaan berbagai farmakoterapi tuberkulosis, termasuk rifampicin, isoniazid (INH), pyrazinamide, dan ethambutol.

shutterstock_774287005-min

DILI dapat terjadi dalam bentuk cedera hepatoseluler, penyakit hepar kolestatik, ataupun kombinasi keduanya. DILI dapat bermanifestasi sebagai peningkatan ringan alanine aminotransferase (ALT) dan aspartate aminotransferase (AST) yang asimptomatik, hingga hepatitis akut bahkan gagal hepar fulminan. Sebuah studi kohort di Cina menunjukkan bahwa dari 140 pasien dengan fungsi hepar yang normal, terdapat 20,7% yang berkembang menjadi DILI simptomatik dan menunjukkan hasil laboratorium yang konsisten dengan DILI derajat berat. Sisanya, yaitu sebanyak 79,3%, mengalami DILI ringan. Faktor risiko DILI meliputi jenis kelamin wanita, konsumsi alkohol, dan malnutrisi.[1-3]

Peran Curcumin pada Cedera Sel Hepar

Bukti ilmiah terkait peran curcumin pada cedera sel hepar didominasi oleh temuan berdasarkan penelitian pada hewan coba.

Sebuah studi pada tikus dilakukan untuk menganalisis hubungan antara pemberian curcumin dengan ekspresi heme oxygenase-1 (HO-1), suatu molekul antiinflamasi yang memiliki efek sitoprotektif. Pemberian curcumin dosis tunggal 100 mg/kg intraperitoneal dilaporkan berhubungan secara signifikan dengan peningkatan ekspresi HO-1 pada tikus yang mengalami hepatitis imbas induksi lipopolisakarida. Efek curcumin ini juga memicu penurunan aktivitas nitrit oksida sintase 2 (NOS-2), produksi nitrit oksida (NO), serta produksi peroksida lipid pada hepatosit.[4]

Curcumin dan Drug Induced Liver Injury

Pada model yang lebih spesifik untuk drug induced liver injury (DILI), karakteristik curcumin sebagai antiinflamasi dan pengaruhnya terhadap peroksidasi lipid, stres oksidatif, dan apoptosis hepatosit membuat potensi senyawa ini banyak diteliti.

Somanawat et al menemukan bahwa pemberian curcumin pada model tikus yang mengalami toksisitas paracetamol berdampak terhadap penurunan transaminase serum dan malondialdehid (MDA) hepatosit, serta meningkatkan kadar glutation (GSH). Hal ini mengindikasikan bahwa curcumin berperan sebagai pemicu peningkatan GSH, suatu antioksidan pada sel hepar, sehingga menurunkan konsentrasi parameter kerusakan sel hepar dan peroksidasi lipid hepatosit.[5]

Pada studi eksperimental lainnya, didapatkan bahwa pemberian curcumin pada tikus yang diinduksi paracetamol kadar toksik, dapat menurunkan kadar sitokin seperti matrix metalloproteinase-8 (MMP-8), interleukin-1β, dan interleukin-8. Dengan kata lain, curcumin memiliki efek terhadap penurunan ekspresi mediator sentral hepatitis akut dan sitokin proinflamasi.[6]

Curcumin pada Drug Induced Liver Injury Akibat Obat Antituberkulosis: Bukti Studi Preklinis

Beberapa penelitian pada tikus mengungkapkan bahwa  kerusakan hepatosit imbas isoniazid (INH) dan rifampicin berhubungan dengan stres oksidatif, peroksidasi lipid, penurunan GSH, dan aktivasi enzim CYP2E1. Sejalan dengan hal tersebut, suatu studi in vitro menggunakan sel HepG2 dilakukan untuk mempelajari dampak pemberian curcumin dan sejumlah senyawa hepatoprotektor lain, seperti silymarin dan N-acetylcysteine (NAC), pada kasus hepatotoksisitas imbas obat antituberkulosis (OAT). Studi ini menemukan bahwa pemberian curcumin, silymarin, atau NAC secara in vitro dapat menurunkan efek hepatotoksik OAT, khususnya untuk parameter viabilitas, morfologi, dan aktivitas mitokrondria sel.[7-9]

Pada penelitian lain, konjugat isoniazid-curcumin (INH-CRM) ditemukan menurunkan kadar kolesterol plasma, trigliserida, dan MDA jaringan hepar, serta meningkatkan kadar albumin hepatosit pada tikus yang mengalami cedera hepatosit imbas INH. Parameter ini mengisyaratkan bahwa curcumin memiliki properti hepatoprotektif terhadap hepatotoksisitas imbas INH. Pengembangan konjugat INH-CRM merupakan suatu inovasi dalam meningkatkan stabilitas molekul curcumin untuk meningkatkan bioavailabilitas dan efek hepatoprotektif senyawa ini.[10]

Curcumin pada Drug Induced Liver Injury Akibat Obat Antituberkulosis: Uji Klinis Acak Terkontrol

Adhvaryu et al melakukan uji klinis acak terkontrol untuk menilai efikasi Curcuma longa dalam mengatasi hepatotoksisitas pada pasien tuberkulosis yang mendapatkan OAT. Dari total 528 partisipan yang direkrut di awal penelitian, 200 partisipan diacak ke kelompok kontrol sedangkan 328 sisanya masuk dalam kelompok intervensi. OAT yang diberikan pada kedua kelompok partisipan terdiri atas isoniazid (INH), rifampicin, pyrazinamide, dan ethambutol selama fase intensif; kemudian INH, rifampicin, dan ethambutol pada fase lanjutan.

Pada kelompok intervensi, peneliti memberikan ekstrak C. longa dan Tinospora. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar transaminase serum dan bilirubin meningkat lebih banyak secara bermakna pada kelompok kontrol dibandingkan kelompok intervensi. Atas dasar temuan ini, peneliti menyimpulkan bahwa C. longa dapat digunakan sebagai terapi adjuvan bagi pasien dengan hepatotoksisitas akibat obat antituberkulosis.

Efek samping yang dilaporkan pada kedua kelompok penelitian meliputi mual, muntah, ruam kulit, nyeri epigastrium, lemas, pusing, arthralgia, neuropati perifer, anoreksia, insomnia, dan krisis sel sabit. Namun, efek samping ini tidak dimasukkan dalam analisis lebih lanjut.[11]

Kelebihan penelitian Adhvaryu terletak pada desain penelitian yang berupa uji klinis acak terkontrol. Hal ini memungkinkan evaluasi luaran kejadian hepatotoksisitas secara objektif, oleh analis yang tidak mengetahui langsung protokol maupun luaran interim penelitian. Hal ini tentu mengurangi bias terhadap deteksi dan penentuan derajat hepatotoksisitas. Namun, penggunaan 2 macam tanaman herbal (C. longa dan Tinospora) berpotensi menimbulkan kerancuan terkait efek tanaman herbal mana yang menjadi determinan dan berdampak terhadap luaran yang diteliti. Selain itu, belum ada stratifikasi subgrup pasien berdasarkan tingkat risiko atau keparahan penyakit.

Melihat hasil studi ini, yang secara umum menunjukkan hasil positif terkait efek protektif curcumin pada DILI akibat OAT, cukup mengejutkan bahwa belum ada studi lain yang dilakukan dalam 12 tahun setelahnya untuk memvalidasi temuan.

Tantangan dan Kontroversi Penggunaan Curcumin pada DILI

Tantangan dan kontroversi terkait penggunaan curcumin pada pasien dengan drug induced liver injury (DILI) telah menjadi perhatian beberapa peneliti. Pertama, curcumin memiliki tingkat kelarutan yang bervariasi dan dipengaruhi oleh senyawa pelarutnya. Curcumin tidak dapat larut dalam eter dan air dingin, tetapi dapat larut dalam alkohol dan asam asetat glasial. Kedua, curcumin memiliki stabilitas yang baik hanya bila disimpan pada suhu yang sesuai (-20 C). Ketiga, tingkat absorpsi dalam plasma dan jaringan cukup rendah, sedangkan kecepatan metabolisme dan ekskresi cepat. Seluruh keterbatasan aspek fisikokimiawi dan farmakologi yang melekat pada senyawa curcumin menimbulkan kebutuhan untuk merancang suatu sediaan yang stabil, tahan terhadap suhu penyimpanan yang wajar, serta didukung teknologi untuk meningkatkan bioavailabilitas dan mengoptimalkan metabolismenya.[12-14]

Beberapa cara untuk mencapai hal tersebut antara lain dengan menggunakan adjuvan, liposom, misel, dan kompleks fosfolipid dalam formulasi curcumin. Nanopartikel lipid padat (solid lipid nanoparticle/SLN) juga merupakan salah satu alternatif pembawa obat yang mulai dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas curcumin dalam tubuh.[14,15]

Penambahan bioenhancer, seperti piperine dan asam galat dapat meningkatkan bioavailabilitas curcumin. Studi yang dilakukan oleh Guido et al menyatakan bahwa penambahan piperine pada curcumin dapat meningkatkan bioavailabilitas curcumin hingga 2000%.[18,19]

Di samping itu, aspek keamanan curcumin sebagai terapi DILI juga menjadi perhatian khusus, mengingat beberapa studi melaporkan adanya kasus DILI idiosinkratik pasca paparan curcumin. [16,17] Efek cedera hepar pasca aparan curcumin terutama perlu diwaspadai pada pasien usia lanjut yang sering mengonsumsi banyak obat.[17]

Kesimpulan

Studi pada hewan percobaan telah menunjukkan potensi curcumin dalam tata laksana drug induced liver injury (DILI), termasuk akibat paparan obat antituberkulosis (OAT). Sebuah uji klinis acak terkontrol juga telah melaporkan efikasi curcumin sebagai terapi adjuvan untuk mengurangi hepatotoksisitas akibat OAT. Walaupun begitu, masih dibutuhkan bukti ilmiah lebih banyak dan dengan kualitas bukti lebih kuat sebelum manfaat dan keamanan curcumin bisa dipastikan untuk kasus DILI akibat OAT. Curcumin juga masih memiliki berbagai keterbatasan fisiokimiawi dan farmakologi, serta telah dilaporkan dapat menyebabkan cedera hepar. Namun sudah ada sediaan kombinasi Curcumin dengan bioenhancer Piperin di Indonesia.

Referensi