Patofisiologi Miastenia Gravis
1Anatomi menjadi penting dalam pemahaman patofisiologi dari MG. Ujung saraf merupakan suatu rangkaian yang disebut neuromuscular junction (NMJ) yang terdiri dari terminal bulb atau bagian terminal dari saraf motorik melebar pada bagian akhirnya, membran presinaptik (membran saraf), membran postsinaptik (membran otot), dan celah sinaps. Miastenia gravis disebabkan oleh adanya kesalahan dalam transmisi impuls saraf ke otot. Ini terjadi ketika komunikasi normal antara saraf dan otot terganggu pada NMJ atau tempat di mana sel-sel saraf terhubung dengan otot yang dikendalikan.
Neurotransmiter adalah bahan kimia pada neuron atau sel otak yang berfungsi untuk mengkomunikasikan impuls antar sel saraf. Ketika sinyal listrik atau impuls bergerak menyusuri saraf motoris, ujung saraf mengeluarkan neurotransmiter yang disebut asetilkolin. Asetilkolin (ACh) bergerak dari ujung saraf dan mengikat reseptor asetilkolin pada otot. Pengikatan asetilkolin ke reseptornya mengaktifkan otot dan menyebabkan kontraksi otot.
Pada miastenia gravis, antibodi (protein imun) menghalangi, mengubah, atau menghancurkan reseptor asetilkolin pada sambungan neuromuskular, yang mencegah otot berkontraksi. Pada sebagian besar individu dengan miastenia gravis, hal ini disebabkan oleh antibodi terhadap reseptor asetilkolin itu sendiri. Namun, antibodi terhadap protein lain, seperti protein MuSK (Muscle-Specific Kinase), juga dapat menyebabkan gangguan transmisi pada NMJ.
Antibodi ini diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh sendiri. Miastenia gravis adalah penyakit autoimun karena sistem kekebalan tubuh - yang biasanya melindungi tubuh dari organisme asing - secara keliru menyerang dirinya sendiri. ACh disintesis di ujung atau terminal saraf oleh aktivitas enzim kolin asetil transferasi. ACh kemudian disimpan dalam vesikula, membentuk kuantum, yang mengandung sekitar 10.000 molekul ACh. Kuanta Ach dilepaskan ke terminal saraf oleh eksositosis kalsium melalui vesikula dinding membran luar. ACh kemudian mengikat reseptor ACh postsinaptik, menghasilkan peningkatan permeabilitas membran sementara pada Na, K, Ca, dan Mg, yang menyebabkan endplate potential (EPP). Penjumlahan EPP secara spasial dan temporal biasanya cukup untuk mencapai ambang batas dan menyebabkan potensial aksi membran otot. Asetilkolinesterase dan difusi menonaktifkan ACh dan menghentikan transmisi neuromuskular.
Faktor penting pada MG adalah antibodi yang tidak normal yang memiliki aktivitas melawan reseptor asetilkolin, sehingga berdasarkan alasan tersebut MG diklasifikasikan sebagai penyakit autoimun. Antibodi reseptor asetilkolin bersifat poliklonal dan terdapat pada 85-95% kasus MG. Antibodi memblokir transmisi neuromuskular oleh beberapa mekanisme blokade situs reseptor dengan hambatan impuls, penghancuran reseptor asetil kolin (komplemen yang dimediasi), dan ikatan silang reseptor asetilkolin yang menyebabkan onset meningkat oleh endositosis (dari 5-6 hari sampai 2,5 hari). Baik sel Th1 maupun Th2 menginduksi sintesis antibodi dengan mensekresi sitokin sehingga memicu proliferasi dan diferensiasi sel B. Beberapa penelitian terhadap sekresi sitokin seluler pada pasien MG menunjukkan bahwa MG dikaitkan dengan keterlibatan sel Th1 dan Th2. Sel Th1 terlibat dalam antibodi respon pada MG dan memiliki epitop yang rumit. Pada MG, AChR adalah antigen dan toksin yang meningkatkan sensitivitas dari autoimun sel Th1. Namun, mimikri molekular antara satu epitop AChR dan antigen mikroba mungkin juga berperan dalam peluncuran respon autoimun.
Efek ini secara kolektif menurunkan jumlah molekul asetilkolin yang mengikat reseptor, sehingga menurunkan jumlah EPP, dan mengurangi kemungkinan serat otot mencapai ambang batas depolarisasi untuk kontraksi sehingga menyebabkan kelemahan.
Peradangan kronis MG menyebabkan beberapa perubahan pada struktur NMJ yang juga menghambat transmisi dan berkontribusi terhadap kelemahan. Kelenjar timus memainkan beberapa peran dalam patogenesis MG. Timus adalah organ pusat kekebalan tubuh yang terkait sel T, di mana ketidaknormalan pada timus seperti hiperplasia timus atau timoma, biasanya muncul lebih awal pada pasien dengan gejala miastenik. Bukti timus memainkan peran meliputi fakta bahwa timus mengandung sel myoid yang bisa mengekspresikan AChR. B dan limfosit T yang diambil dari timus MG reaktif terhadap reseptor asetilkolin. 65% pasien dengan MG ditemukan memiliki displasia thymus dan 15% kasus berhubungan dengan timoma. Selama perkembangan sel sumsum tulang muncul di epitel subkapsular timus, di mana proses penataan ulang gen acak terjadi di daerah yang akan mengkode reseptor antigen sel T. Sel T yang belum matang melewati timikorteks dan mengenali antigen MHC melewati medula. Mayoritas sel T belum matang yang tidak mengenali antigen MHC sendiri telah dieliminasi. Begitu di medula, sel T berdiferensiasi menjadi helper cell dan akhirnya dilepaskan.
Ada beberapa fitur patologis MG yang menarik lainnya. MG dikaitkan dengan jenis HLA tertentu, khususnya B8, DRW3, DQW2, A1, A3, B7, DRW2. Ada juga hubungan dengan penyakit autoimun lainnya. Kedua fakta ini menunjukkan adanya defek dalam sistem kekebalan tubuh. Beberapa juga mengaitkan dengan virus sebagai pemicu. Hal ini berarti bahwa infeksi virus dapat menyebabkan respons autoimun terhadap AChR melalui mimikri molekuler, atau kemungkinan kesamaan antara protein pada virus dan reseptor ACh. Homologi yang ditemukan antara virus herpes simpleks dan antibodi dari pasien MG adalah beberapa bukti untuk kemungkinan asosiasi virus.[2,3]
