Hal ini membuat helai DNA tidak dapat mengurai dan terpisah. Karena hal tersebut diperlukan dalam proses replikasi DNA, sel-sel tidak lagi dapat membelah. Selain itu, chlorambucil juga menambahkan metil atau gugus alkil lain ke dalam molekul yang tidak sama dengan pasangan basa dan menyebabkan kesalahan kode DNA.[3]

Mekanisme Kerja secara Molekuler

Chlorambucil merupakan obat kemoterapi yang bekerja dengan cara menghambat proses replikasi DNA. Kerusakan DNA menyebabkan apoptosis sel melalui akumulasi sitosolik p53 dan aktivasi protein Bax (Bcl-2-2associated X) yang akan menyebabkan apoptosis sel.[6]

Chlorambucil menambahkan gugus alkil dan melakukan ikatan silang dengan DNA pada semua fase siklus sel melalui 3 metode :

• Menempelkan gugus alkil pada basa DNA, menghasilkan DNA yang terfragmentasi oleh enzim perbaikan yang dikeluarkan untuk mengganti basa yang telah terakilasi, mengganggu sintesis DNA dan transkripsi RNA pada DNA yang terganggu
• Kerusakan DNA melalui pembentukan ikatan silang yang mencegah DNA membelah untuk sintesis dan transkripsi
• Menginduksi kesalahan pasangan basa nukleotida dengan menambahkan gugus metil atau alkil lain yang menyebabkan mutasi[3,6,7]

Farmakokinetik

Chlorambucil diabsorpsi secara cepat di lambung, dimetabolisme sebagian besar di hati, dan diekskresikan dalam jumlah kecil melalui ginjal.

Absorpsi

Chlorambucil secara cepat dan lengkap (>70%) diabsorpsi di traktus gastrointestinal. Absorpsi chlorambucil menurun bila dikonsumsi bersamaan dengan makanan. Bioavailabilitas sebesar 70-100%.

Chlorambucil mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 1 jam. Berdasarkan penelitian terhadap 10 orang, makanan dapat meningkatkan waktu paruh obat sebesar 2 kali lipat dan menurunkan konsentrasi obat sebanyak 55%.[4,7]

Distribusi

Volume distribusi rata-rata 0,31 L / kg setelah dosis tunggal chlorambucil oral 0,2 mg / kg. Chlorambucil dan metabolitnya terikat secara luas dengan protein plasma dan jaringan. Secara in vitro, chlorambucil terikat 99% dengan protein plasma, khususnya albumin. Kadar cairan serebrospinal dari chlorambucil belum diketahui.[3,4]

Metabolisme

Chlorambucil secara ekstensif dimetabolisme di hati menjadi mustard asam fenilasetat, yang memiliki aktivitas antineoplastik. Chlorambucil dan metabolit utamanya mengalami degradasi oksidatif menjadi turunan monohidroksi dan dihidroksi. [3]

Eliminasi

Sekitar 20% hingga 60% dari radioaktivitas muncul dalam urin setelah 24 jam. Kurang dari 1% dari radioaktivitas pada urin dalam bentuk mustard chlorambucil atau asam fenilasetat.[4,9]

 

 

Direvisi oleh: dr. Gabriela Widjaja