Farmakologi Ketoconazole
Farmakologi ketoconazole sebagai obat golongan azol yang bekerja melemahkan struktur dan fungsi membran sel fungi melalui mekanisme blokade sintesis ergosterol melalui inhibisi sitokrom P-450.
Farmakodinamik
Ketoconazole adalah obat azole oral pertama yang digunakan oleh klinisi untuk mengobati infeksi fungal. Ketoconazole bekerja dengan memblok sintesis dari ergosterol (salah satu komponen dari membrane sel fungal) melalui inhibisi pada sitokrom P-450 pada enzim lanosterol 14α – demetilase.[1,6] Karena enzim tersebut diinhibisi, maka lanosterol tidak dapat melakukan konversi menjadi ergosterol pada sel membran fungal.[2] Ergosterol yang tidak dapat terbentuk dan semakin tipis pada dinding membran sel akan menyebabkan struktur dan fungsi pada membran sel menjadi lemah.[1]
Farmakokinetik
Farmakokinetik ketoconazole berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasinya.
Absorpsi
Ketoconazole memiliki kemampuan rendah untuk larut dalam air. Penyerapan ke dalam darah sangat bervariasi bergantung pada kadar keasaman (semakin asam semakin baik penyerapannya dalam darah) sehingga penyerapan akan lebih baik bersamaan dengan makan.[1,6] Rata-rata konsentrasi ketoconazole dalam darah 3.5 ug/mL dalam waktu 1 hingga 2 jam.[7] Rasio konsentrasi antara CSF (Cerebro Spinal Fluid) dibanding serum kurang dari 0,1.[1]
Distribusi
Ketoconazole dapat didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh melalui ikatan albumin, namun rendah dalam CSF. Setelah diabsorsi, ketoconazole tablet dikonversi menjadi metabolit inaktif.[6]
Metabolisme
Metabolisme ketoconazole terjadi di liver menjadi bentuk metabolit inaktifnya. Beberapa penelitian mengemukakan adanya keterlibatan pada sitokrom isoenzim P450 dan beberapa transporter seperti CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, P-gp, UGT1A1, dan UGT2B7. Ketoconazole adalah salah satu zat yang menghambat kerja CYP3A4.[7]
Eliminasi
Ketoconazole dieliminasi di hepar dengan melakukan oksidasi, dealkilasi dan hidroksilasi aromatik pada cincin imidazole dan piperazine dengan menggunakan enzim microsomal dari hepar.[7] Ketoconazole memiliki waktu paruh (t ½) 7 hingga 10 jam.[1] Secara oral, ketoconazole akan mencapai dosisi maksimum di serum sekitar 4.2- 6.2 µg/mL pada dewasa dalam keadaan sehat. Secara topikal, ketoconazole akan mencapai kadar sekitar 0 – 20.7 ng/mL.[7]
Rata-rata, 13% dari dosis yang diminum akan dieksresikan ke urin.[1,6] Sedangkan eksresi terbesar adalah melalui cairan empedu yang dialirkan ke intestinal lalu sebanyak 57% dibuang ke feses. Sisa dari ketoconazole di dalam tubuh tidak mengalami perubahan dan tetap di dalam tubuh.[7]
Resistensi
Terdapat penelitian yang membandingkan efektifitas pemberian ketoconazole pada infeksi beberapa jamur. Studi mengatakan penggunaan ketoconazole pada infeksi jamur ditemukan sekitar 2.7% dari 3628 kasus. Sekitar 1.5% dari kasus resistensi tersebut adalah infeksi terhadap Candida sp.[8]
