Farmakologi Kotrimoksazol
Farmakologi kotrimoksazol berupa mekanisme antibakteri serta farmakokinetik obat.
Farmakodinamik
Sulfametoksazol melakukan kompetisi terhadap bakteri dengan cara menginhibisi penggunaan asam paraaminobenzoat pada saat sisntesis dihidrofolat oleh bakteri. Kemampuan ini menimbulkan mekanisme bakteriostatik. Trimetropin secara reversibel akan menginhibisi enzim dihidrofolat reductase, yaitu enzim yang mengaktifkan jalur metabolisme asam folat dengan cara mengubah dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Oleh karena itu trimetoprim dan sulfametoksazol menghambat dua tahapan dalam biosintesis purin yang penting dalam pembentukan asam nukleat dan sintesis DNA pada bakteri. Inhibisi terhadap dihidrofolat reductase oleh trimetoprim ini juga dapat terjadi pada sel mamalia dan menimbulkan penekanan pada proses hematopoeisis, namun keadaan ini 50000 kali lebih kecil dibandingkan pada bakteri. Penggabungan dua antibakteri ini secara invitro telah terbukti dapat mengurangi kejadian resistensi.[1,6-8]
Farmakokinetik
Farmakokinetik kotrimoksazol terdiri dari absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.
Absorbsi
Pada penggunaan oral, trimetoprim dan sulfametoksazol dengan cepat dan hampir semuanya akan diabsobsi di saluran cerna. Kadar puncak plasma terjadi setelah 1-4 jam setelah waktu konsumsi. Kedua antibakteri ini bersifat lipofilik sehingga konsentrasi obat pada jaringan terutama pada paru dan ginjal lebih tinggi daripada plasma. Trimetroprim dapat juga ditemukan pada cairan aqueous, ASI, cairan serebrospinal, cairan telinga, dan cairan sinovial. Trimetoprim juga dapat melewati cairan amnion dan mencapai jaringan janin pada konsentrasi yang hampir sama dengan konsentrasi pada serum wanita hamil.[7,8]
Distribusi
Trimetoprim dan sulfametoksazol terkandung dalam darah dalam beberapa bentuk yaitu tidak terikat protein atau bebas, berikatan dengan protein, dalam bentuk metaboliknya serta dalam bentuk terkonjugasi. Hampir 44% trimetoprim dan 70% sulfametoksazol berikatan pada plasma. Ikatan protein terhadap sulfametoksazol secara signifikan akan mengurangi ikatan protein terhadap trimetoprim, namun tidak sebaliknya. Kedua antibakteri ini akan terdistribusi di sputum, cairan vagina sedangkan trimetoprim akan terdistribusi di bronkus, cairan plasenta dan ASI. [2]
Metabolisme
Sulfametoksazol akan dimetabolisme pada tubuh manusia menjadi lima metabolik aktif antara lain: N4-asetil, N4-hidroksi, 5-metilhidroksi, N45-metilhidroksi-sulfametoksazol dan konjugasi N-glukoronik. Pembentukan dari metabolic N4-hidroksi ini dimediasi oleh enzim CYP2C9. Secara in vitro, trimetoprim akan dimetabolisme menjadi sebelas metabolik aktif. Lima di antaranya adalah adduksi glutation dan enam lainnya adalah metabolik oksidasi yaitu metabolik mayor, 1-oksida, 3-oksida, derivat 3-hidroksi dan derivat 4-hidroksi. Bentuk bebas dari sulfametoksazol dan trimetoprim inilah yang menimbulkan efek terapeutik.[2]
Nilai half life obat ini pada fungsi ginjal yang normal adalah 8.3-31 jam dengan rata rata 14.5 jam. Jika fungsi ginjal menurun kurang dari 10ml/menit waktu ini akan meningkat menjadi 1.5-3 kali. Oleh karena itu pada pasien usia tua atau pasien muda harus dilkukan penyesuaian dosis.[7]
Ekskresi
Ekskresi trimetroprim dan sulfametoksazol ini adalah melalui ginjal melalui mekanisme filtrasi glomerolus dan sekresi tubulus. Hampir 50% dari dosis trimetoprim akan diekskresikan melalui urin dalam waktu 24 jam dalam keadaan bentuk yang tetap. Trimetoprim juga akan diekskresikan melalui ASI.[2,7,8]
Sulfametoksazol adalah asam lemah sehingga konsentrasi obat ini akan tinggi pada cairan amnion, cairan aqueous, cairan empedu, cairan serebrospinal, cairan telinga, sputum, cairan synovial dan cairan interstisial dalam keadaan berikatan dengan protein. Jalur utama ekskresi dari sulfametoksazol adalah ginjal, sekitar 15% sampai 30% dari dosis obat akan terkandung di urin dalam bentuk aktif. Jika dikonsumsi bersamaan kemampuan ekskresi dari kedua obat tidak dipengaruhi satu dan lainnya. Pada pasien usia tua kemampuan ekskresi sulfametoksazol akan berkurang.[2,7]
Resistensi
Penggunaan kotrimoksazol pada pasien yang tidak terbukti mengalami infeksi bakteri ataupun untuk profilaksis akan meningkatkan risiko penggunaan obat ini dan menimbulkan efek samping terjadinya resistensi.[2]
