Latar belakang: Metformin dan monoterapi glyburide dipakai sebagai alternatif insulin dalam mengelola diabetes gestasional. Apakah luaran perinatal yang dihasilkan oleh strategi agen oral ini bersifat noninferior terhadap insulin masih belum diketahui.

Tujuan: Untuk menguji apakah strategi terapi dengan agen penurun glukosa oral bersifat noninferior terhadap insulin untuk mencegah bayi large-for-gestational-age.

Desain dan partisipan: Uji coba acak noninferioritas dengan label terbuka dilakukan di 25 pusat di Belanda mulai Juni 2016 hingga November 2022, dengan follow-up yang diselesaikan pada Mei 2023. Penelitian ini melibatkan 820 orang dengan diabetes gestasional dan kehamilan tunggal antara usia kehamilan 16–34 minggu, yang memiliki kontrol glikemik tidak memadai setelah 2 minggu menjalani perubahan pola makan.

Kontrol glikemik tidak memadai didefinisikan sebagai glukosa puasa >95 mg/dL (>5.3 mmol/L), glukosa postprandial >140 mg/dL (>7,8 mmol/L), atau glukosa postprandial 2 jam >120 mg/dL (>6,7 mmol/L), yang diukur melalui pemeriksaan glukosa kapiler.

Intervensi: Peserta secara acak dibagi untuk menerima metformin (dimulai dengan dosis 500 mg sekali sehari dan ditingkatkan setiap 3 hari hingga 1000 mg dua kali sehari atau tingkat tertinggi yang dapat ditoleransi; n=409) atau insulin (diresepkan sesuai dengan praktik lokal; n=411). Glyburide ditambahkan ke metformin, kemudian glyburide diganti dengan insulin, jika diperlukan, untuk mencapai target glukosa.

Luaran primer: Luaran primer adalah perbedaan antar kelompok dalam persentase bayi large-for-gestational-age (lahir berat > persentil ke-90 berdasarkan usia kehamilan dan jenis kelamin). Luaran sekunder adalah hipoglikemia, sectio caesarea (SC), hipertensi yang diinduksi kehamilan, preeklampsia, kenaikan berat ibu, persalinan prematur, cedera lahir, hipoglikemia neonatal, hiperbilirubinemia neonatal, dan masuknya bayi ke ruang perawatan intensif.

Hasil: Di antara 820 peserta, usia rata-rata adalah 33,2 (SD 4,7) tahun. Pada partisipan yang diacak dengan agen oral, 79% (n=320) mempertahankan kontrol glikemik tanpa insulin. Jumlah bayi large-for-gestational-age pada kelompok agen oral adalah 23,9% bayi (n=97) dan pada kelompok insulin adalah 19,9% (n=79) (perbedaan risiko absolut 4,0%; 95%CI -1,7%–9,8%; p=.09 untuk noninferioritas), dengan interval kepercayaan perbedaan risiko melebihi margin absolut noninferioritas sebesar 8%.

Hipoglikemia pada ibu dilaporkan terjadi pada 20,9% dengan agen penurun glukosa  oral dan 10,9% dengan insulin (perbedaan risiko absolut 10,0%; 95%CI, 3,7%–21,2%). Semua hasil sekunder lainnya tidak berbeda antara kedua kelompok.

Kesimpulan: Terapi diabetes gestasional dengan metformin dan glyburide tambahan (jika diperlukan) tidak memenuhi kriteria noninferioritas jika dibandingkan dengan insulin dalam hal proporsi bayi yang lahir large-for-gestational-age.

Ulasan Alomedika

Diabetes gestasional merupakan kondisi intoleransi glukosa atau hiperglikemia yang pertama kali terdeteksi saat kehamilan terjadi. Komplikasi pada janin yang paling sering ditemukan adalah makrosomia (15–30% kehamilan), yang berlanjut pada kebutuhan SC, distosia bahu, dan lesi pleksus brachialis.[1-3]

Insulin merupakan salah satu terapi utama yang diberikan pada tata laksana diabetes gestasional, dan telah terbukti dapat meningkatkan luaran perinatal. Terapi oral seperti metformin dan glyburide dinilai bisa menjadi alternatif insulin karena kemudahan dalam konsumsi, biaya terjangkau, dan penerimaan yang lebih baik oleh pasien dibandingkan dengan insulin.[1-3]

Kombinasi obat oral pun diharapkan dapat menurunkan kebutuhan pasien akan insulin. Akan tetapi, bukti mengenai noninferioritas obat oral terhadap insulin masih terbatas, sehingga studi ini bertujuan untuk mengevaluasi noninferioritas obat oral.[1-5]

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis acak terkontrol, label terbuka, noninferioritas. Uji klinis acak terkontrol merupakan standar baku emas untuk membandingkan efektivitas pengobatan. Penelitian pun bersifat prospektif, yang memberikan kualitas bukti lebih kuat dibandingkan dengan uji retrospektif.

Penelitian dilakukan di 25 pusat medis di Belanda dari Juni 2016 hingga November 2022. Sebanyak 820 partisipan dengan diabetes gestasional dan kehamilan tunggal (usia kehamilan 16-34 minggu) yang tidak mencapai kontrol glikemik setelah menjalani modifikasi diet selama dua minggu direkrut.[1]

Kelompok intervensi menerima metformin (dosis awal 500 mg, ditingkatkan per 3 hari, hingga mencapai 1000 mg dua kali sehari, atau sesuai toleransi tertinggi pasien jika diperlukan). Jika kontrol glikemik masih belum tercapai, ditambahkan glyburide 2,5 mg sebelum makan. Terapi pada akhirnya akan beralih ke insulin jika kontrol glikemik masih tidak tercapai dengan tetap melanjutkan dosis tertinggi metformin yang sudah diberikan. Di sisi lain, kelompok kontrol langsung menerima insulin sesuai praktik setempat.[1]

Luaran primer yang diukur adalah proporsi bayi dengan berat lahir lebih dari persentil ke-90 berdasarkan usia kehamilan dan jenis kelamin. Luaran sekunder meliputi hipoglikemia maternal (GD <70 mg/dL), persalinan SC baik primer maupun sekunder, hipertensi akibat kehamilan, preeklampsia, peningkatan berat badan ibu, kelahiran prematur (<37 minggu), cedera kelahiran, hipoglikemia neonatal, hiperbilirubinemia yang membutuhkan fototerapi, dan kebutuhan perawatan di NICU.[1]

Penelitian ini sudah cukup baik dalam menerapkan randomisasi dengan menggunakan komputerisasi serta melibatkan jumlah sampel yang cukup besar. Hal ini mengurangi risiko bias dan dapat diekstrapolasi secara umum untuk memberi gambaran populasi. Peneliti juga sudah menetapkan secara rinci hasil ukur yang akan dievaluasi sebagai bentuk analisis hasil perbandingan kedua terapi.

Ulasan Hasil Penelitian

Persentase bayi yang lahir large-for-gestational-age adalah 23,9% pada kelompok terapi oral dan 19,9% pada kelompok insulin (perbedaan risiko absolut 4,0%; 95%CI -1,7% hingga 9,8%; p=.09 untuk noninferioritas). Interval kepercayaan perbedaan risiko tersebut sudah melebihi margin absolut noninferioritas sebesar 8%.[1]

Hipoglikemia maternal lebih sering terjadi pada kelompok terapi oral (20,9%) dibanding insulin (10,9%) (perbedaan risiko absolut 10,0%; 95% CI, 3,7% hingga 21,2%). Hasil sekunder lainnya tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara kedua kelompok.[1]

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terapi diabetes gestasional dengan metformin dan glyburide tambahan (jika perlu) ternyata tidak memenuhi kriteria noninferioritas jika dibandingkan dengan insulin, yakni dalam hal proporsi bayi large-for-gestational-age.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak prospektif, dengan jumlah sampel yang besar (820 partisipan) dari pusat kesehatan multipel. Metode ini menjadi kelebihan yang membuat hasil penelitian ini memiliki nilai keyakinan cukup besar untuk dapat dijadikan dasar dalam menentukan rekomendasi pilihan terapi alternatif. Jumlah sampel yang besar juga mendukung generalisasi hasil penelitian ke dalam populasi.

Penelitian ini juga memiliki protokol yang jelas, mulai dari langkah intervensi (eskalasi terapi bertahap pada kelompok intervensi, mulai dari metformin, glyburide, dan insulin) hingga batasan hasil ukur yang ditentukan. Hasil yang dinilai baik primer maupun sekunder juga sudah cukup komprehensif untuk menilai luaran yang ditemukan, mulai dari faktor maternal maupun neonatal (bayi yang dilahirkan).[1]

Limitasi Penelitian

Intervensi yang diberikan tidak dapat melalui proses blinded (penelitian label terbuka) bagi pasien yang menerima terapi, yang mungkin memengaruhi respons pasien selama penilaian, sehingga ada kemungkinan bias. Hasil penelitian pun spesifik untuk populasi di Belanda, sehingga belum tentu bisa digeneralisasi untuk populasi lain, termasuk Indonesia.

Selain itu, ada keterbatasan penggunaan glyburide karena masalah pasokan selama uji coba, yang bisa memengaruhi hasil akhir. Ada juga perbedaan jumlah loss-to-follow-up antara kedua kelompok yang dapat mempengaruhi hasil akhir. Penelitian ini juga tidak memiliki data jangka panjang terkait efek penggunaan agen oral terhadap anak yang dilahirkan.[1]

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini menunjukkan bahwa obat oral tidak memenuhi kriteria noninferioritas jika dibandingkan dengan insulin untuk mengurangi angka bayi large-for-gestational-age. Oleh sebab itu, insulin masih menjadi pilihan pada ibu dengan diabetes gestasional.

Akan tetapi, obat oral seperti metformin dan glyburide dapat dipertimbangkan sebagai alternatif insulin, mengingat kemudahan penggunaannya, biayanya yang lebih rendah dibandingkan insulin, serta tingkat kepatuhan pasien yang lebih tinggi untuk konsumsi obat oral. Pemilihan terapi dapat disesuaikan dengan sumber daya yang tersedia di tiap daerah dan juga preferensi pasien setelah mendapatkan edukasi yang adekuat.

Namun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan apakah obat hipoglikemik oral memiliki efek yang cukup terhadap berat lahir bayi pada ibu dengan diabetes gestasional dan untuk memastikan profil keamanan terutama dalam hal hipoglikemia.[1-5]