Efikasi Penggunaan GnRH pada Luaran Prosedur IVF

Oleh :
dr.Akbar Novan Dwi Saputra, SpOG

Apakah penggunaan gonadotropin releasing-hormon (GnRH) sebelum IVF dapat mempengaruhi live birth pasien dengan subfertilitas. Stimulasi protokol in vitro fertilization (IVF) sudah banyak di teliti dan digunakan oleh spesialis obstetri dan ginekologi. Namun hingga saat ini, belum ada standar terapi yang dikeluarkan.

IVF telah lama dilakukan sejak live birth dan transfer embrio pertama sejak 1978. Awalnya, IVF diindikasikan pada wanita dengan infertilitas dengan oklusi tuba, namun berkembangnya waktu ada beberapa perubahan indikasi dilakukan IVF. Saat ini IVF diindikasikan pada pasangan dengan subfertilitas yang tidak dapat dijelaskan, faktor servikal, kegagalan induksi ovulasi, endometriosis atau patologi tuba unilateral.[1]

shutterstock_1407635378-min

IVF dan Controlled Ovarian Hyperstimulation

IVF modern saat ini mencakup controlled ovarian hyperstimulation (COH) dengan gonadotropin. Penggunaan agonis GnRH berasal dari GnRH asli dengan mensubstitusi asam D-amino dengan asam L-amino asli pada posisi 6 dari rantai decapeptide. Substitusi ini membuat agonis GnRH resisten terhadap degradasi oleh endopeptidase, sehingga meningkatkan waktu paruh dan mengakibatkan ikatan dengan reseptor dalam jangka waktu lama. Selama 10 hari pertama pengobatan dengan agen ini, pengikatan pada reseptor GnRH merangsang hipofisis untuk menghasilkan hormon luteinizing (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH).[2]

Dampak Penurunan Sekresi LH dan FSH

Secara perlahan, pengobatan jangka panjang akan mengarah pada penurunan sekresi LH dan FSH hipofisis akibat down regulasi reseptor GnRH dan desensitisasi hipofisis. Turunnya sekresi LH dan FSH hipofisis menekan pertumbuhan dan ovulasi folikel ovarium, mengakibatkan rendahnya level estradiol dan progesteron yang bersirkulasi.[3] Proses down regulasi ini pada beberapa siklus IVF dapat digunakan sebagai protokol untuk COH yang dapat digunakan secara selektif pada beberapa pasien.

Meskipun stimulasi ovarium terkontrol meningkatkan jumlah oosit yang diperoleh, prosedur ini tampaknya juga dapat menghambat reseptivitas endometrium sampai gradasi tertentu. Berkurangnya reseptivitas endometrium terjadi karena peningkatan prematur progesteron yang terjadi pada semua bentuk stimulasi ovarium. Besarnya efek pada reseptivitas endometrium tidak jelas, dan kualitas embrio juga mungkin berperan. Stimulasi ovarium terkontrol tidak hanya mengurangi reseptivitas endometrium, tetapi juga dapat mengganggu perkembangan plasenta dan, pada gilirannya berpengaruh pada luaran kehamilan.[4,5]

Protokol Panjang dan Pendek

"Long protocols" atau protokol Panjang mengacu pada protokol yang   memulai  pengobatan  pada  siklus  menstruasi  sebelum  siklus IVF; protokol  ini  dapat dilakukan dengan menggunakan agonis GnRH atau antagonis GnRH atau kontrasepsi oral. Secara umum, karena pertimbangan  biaya, agonis GnRH lebih disukai daripada antagonis GnRH pada protokol panjang.

"Short protocols" atau protokol pendek mengacu pada protokol di mana obat-obatan dimulai pada saat siklus menstruasi alami. Stimulasi dicapai dengan menggunakan human menopausal gonadotropins (hMG) atau FSH dan ovulasi spontan dicegah dengan agonis GnRH (dengan menggunakan stimulasi awal leuprolide diikuti dengan down regulasi) atau dengan antagonis GnRH. Antagonis GnRH lebih disukai daripada agonis GnRH untuk protokol pendek. Jika agonis GnRH digunakan untuk supresi hipofisis, satu meta-analisis dari 37 percobaan menemukan bahwa protokol panjang lebih berhasil daripada protokol pendek (tingkat kehamilan klinis OR 1,50, 95% CI 1,16-1,93).[6,7]

Agonis GnRH pada Protokol Panjang

Salah satu rejimen yang umum digunakan yaitu dengan agonis GnRH, diberikan setiap hari selama kurang lebih dua minggu atau sampai down-regulasi selesai ("Long protocol"). Produksi gonadotropin hipofisis dihambat, sehingga memaksimalkan kontrol dari siklus. Supresi hipofisis dari sekresi LH penting untuk mencegah lonjakan LH endogen sebelum pematangan dari folikel ovarium.[9]

Di Amerika Serikat, dosis harian  leuprolide asetat 0,5 hingga 1 mg subkutan paling sering digunakan; suntikan depot tunggal yang mengandung dosis obat yang lebih tinggi merupakan salah satu alternatif pilihan lainnya. Down regulasi diverifikasi dengan pengukuran estradiol serum kurang dari 30 pg/mL. Jika agonis GnRH dimulai pada fase luteal dari siklus sebelum siklus IVF, efek stimulasi awal agonis dihambat oleh sekresi progesteron dan estradiol endogen.[9]

Alternatif lainnya yaitu dengan penggunaan kontrasepsi oral yang dapat digunakan sebelum dimulainya siklus IVF untuk mengatur waktu menstruasi dan untuk memblokir efek stimulasi awal agonis GnRH pada sekresi hipofisis. Satu rejimen menggunakan dua minggu kontrasepsi oral dengan agonis GnRH yang dimulai setelah satu minggu dan digunakan secara bersamaan selama satu minggu, kemudian agonis GnRH dilanjutkan sendiri selama seminggu lagi.[9]

Ketika stimulasi dimulai, human menopausal gonadotropin (hMG) diberikan dalam dosis 225 hingga 300 IU/hari secara subkutan untuk merangsang pertumbuhan folikel, dengan agonis GnRH diteruskan dengan dosis yang lebih rendah untuk mencegah lonjakan prematur dari sekresi luteinizing hormone (LH). Dosis hMG kemudian disesuaikan sesuai dengan pertumbuhan folikel (sebagaimana didapatkan pada ultrasonografi transvaginal) dan konsentrasi estradiol serum (indikator proliferasi sel granulosa). Pada protokol "step-down", dosis awal gonadotropin tinggi dan ini diikuti oleh pengurangan dosis secara bertahap selama siklus tergantung pada respons pasien. Pada protokol "step-up", dosis awal gonadotropin rendah dan kemudian secara bertahap ditingkatkan selama siklus tergantung pada respons pasien.[9]

Satu meta analisis mengevaluasi tujuh percobaan acak yang membandingkan efektivitas hMG versus FSH rekombinan setelah protokol panjang “down-regulation” pada siklus IVF-Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI). Penggunaan hMG dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan pada tingkat kelahiran hidup (RR 1,18, 95% CI 1,02-1,38; 95% CI 1-7 persen). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara 2 obat tersebut dalam hal aborsi spontan, kehamilan ganda, pembatalan siklus, dan kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium. Namun, karena isu pemilihan atau seleksi pasien dan berbagai faktor lain yang mempengaruhi hasil IVF, isu terkait penggunaan hMG versus FSH saja masih kontroversial, dan keunggulan dari satu jenis stimulasi di atas yang lain belum dapat ditetapkan.[9,10]

Agonis Gnrh pada Flare Protocol

Pada pasien yang kurang responsif (poor responders) terhadap stimulasi, agonis GnRH dapat diberikan bersamaan dengan stimulasi ovarium, sehingga respons inisial (agonistik) hipofisis dapat digunakan untuk stimulasi ovarium. Protokol yang disebut "flare" ini dimulai pada saat menstruasi spontan atau setelah beberapa hari atau minggu penggunaan dari pil kontrasepsi oral.[6]

Protokol ini menggunakan leuprolide dosis rendah, 40 mcg dua kali sehari, dimulai pada hari ke-3 pendarahan atau tiga hingga lima hari setelah pil kontrasepsi oral terakhir. Protokol ini disebut "microdose Lupron flare" dan sering dikombinasikan dengan penggunaan  FSH atau hMG 450 IU. Leuprolide memberikan stimulasi tambahan pada pertumbuhan folikel, dan selanjutnya mencegah lonjakan LH prematur, karena down-regulasi selesai pada hari ke 5 stimulasi.[6]

Antagonis GnRH pada Protokol Pendek

Antagonis GnRH menghasilkan desensitisasi hipofisis yang lebih cepat daripada agonis GnRH. Jika antagonis GnRH digunakan, maka tidak diperlukan pretreatment dengan agonis. Stimulasi dimulai baik pada saat menstruasi ("short protocol") atau setelah periode pretreatment  dengan kontrasepsi oral. Antagonis GnRH diberikan ketika folikel berukuran besar (biasanya berdiameter >14 mm) dan terdapat peningkatan risiko ovulasi prematur yang dapat mengancam pembatalan siklus.[10]

Sebagai alternatif, beberapa program pertama-tama memberikan antagonis GnRH pada hari siklus tertentu, biasanya hari ke-7. Suntikan harian antagonis dilanjutkan sampai pemberian hCG. Satu meta-analisis menemukan bahwa, dibandingkan dengan protokol agonis GnRH yang panjang, penggunaan antagonis GnRH mengurangi kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium hingga hampir 40 persen (OR 0,61, 95% CI 0,51-0,72; pengurangan risiko absolut 3 persen), tanpa perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup (OR 1,02, 95% CI 0,85-1,23).[8]

Pemicu Ovulasi

Ketika ukuran folikel telah dianggap matang (dua atau lebih folikel dengan diameter rata-rata 18 mm dan serum estradiol 200 pg/ml [734 pmol/L]), maka penggunaan pemicu ovulasi dapat diberikan. Agonis GnRH telah digunakan untuk memicu ovulasi. Di Amerika Serikat, leuprolide asetat umumnya digunakan, dalam dosis 1 hingga 4 mg, diberikan dalam injeksi tunggal atau dalam dua dosis terpisah dengan jarak 12 jam. Hipofisis merespons dengan lonjakan LH, oleh karena itu ‘down-regulasi’ tidak terjadi pada penggunaan agonis GnRH selama fase awal siklus. Dengan demikian, metode ini umumnya hanya digunakan dengan protokol penggunaan antagonis GnRH.

Dalam praktik sehari-hari, biasanya menggunakan leuprolide asetat 4 mg 35 jam sebelum ovum pick up diikuti dengan dosis kedua 12 jam kemudian. Sebuah meta-analisis 2014 menyimpulkan bahwa pemicu ovulasi dengan agonis GnRH dikaitkan dengan kehamilan yang secara signifikan lebih rendah dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan penggunaan hCG, meskipun kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium juga lebih rendah [11]. Untuk alasan ini, penggunaan agonis GnRH diberikan pada wanita yang berisiko mengalami sindrom hiperstimulasi ovarium untuk kemudian membekukan semua embrio yang akan dipindahkan dalam siklus IVF berikutnya.

Efek Samping Agonis GnRH

Efek samping utama dari agonis GnRH dihasilkan dari keadaan hipoestrogenik; tiga perempat wanita yang diobati dengan leuprolide menjadi hipoestrogenik dalam empat minggu pertama terapi, dan 98 persen hipoestrogenik pada delapan minggu. Tanda dan gejala termasuk amenore, gejala vasomotor, gangguan tidur akibat hot flashes, atrofi urogenital, dan percepatan kehilangan kepadatan tulang. Lebih dari 80 persen wanita yang diobati dengan leuprolide melaporkan gejala vasomotor, sekitar 30 persen melaporkan gejala vagina (misalnya, vaginitis) dan 30 persen melaporkan sakit kepala.[12]

Kesimpulan

Pada prosedur fertilisasi in vitro (IVF), ovarium dilakukan stimulasi oleh kombinasi obat hormonal dan kemudian satu atau lebih oosit diambil dari folikel ovarium. Oosit dibuahi di laboratorium, setelah itu, satu atau lebih embrio ditransfer ke dalam rongga rahim.

Analog GnRH baik dalam bentuk agonis maupun antagonis dapat digunakan sebagai rejimen stimulasi ovarium terkontrol baik pada  protokol panjang maupun protokol pendek pada siklus IVF.

Selain digunakan sebagai rejimen stimulasi ovarium terkontrol, analog GnRH juga digunakan sebagai pemicu ovulasi, walaupun dari hasil meta-analisis mendapatkan angka kehamilan dan tingkat kelahiran hidup yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan penggunaan hCG, namun risiko kejadian kehamilan yang secara signifikan lebih rendah dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan penggunaan hCG, meskipun kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium juga lebih rendah ian sindrom hiperstimulasi ovarium juga lebih rendah pada penggunaan GnRH.

Efek samping utama dari agonis GnRH dihasilkan dari keadaan hipoestrogenik. Tanda dan gejala termasuk amenore, gejala vasomotor, gangguan tidur akibat hot flashes, atrofi urogenital, dan percepatan kehilangan kepadatan tulang

Referensi