Tujuan: Membandingkan antara pemberian topikal krim ON101 dan penggunaan absorbent dressing (Hydrofiber; ConvaTec Ltd) dalam penyembuhan ulkus diabetikum.

Desain Penelitian dan Subjek: Penelitian ini merupakan uji klinis fase 3 yang dilakukan secara multisenter pada 21 fasilitas kesehatan di Amerika Serikat, Cina, dan Taiwan, sejak 23 November 2012 hingga 11 Mei 2020. dengan evaluatory-blinded. Syarat kriteria ulkus diabetikum, yaitu pasien yang menjalani debridemen ulkus diabetikum berukuran 1-25 cm² dengan klasifikasi Wagner derajat 1 atau 2, yang hadir selama minimal 4 minggu, telah dirandomisasi 1:1 untuk mendapatkan krim ON101 atau absorbent dressing sebagai kontrol.

Intervensi: Pemberian krim ON101 dua kali sehari atau absorbent dressing yang diganti 2-3/minggu hingga sehari sekali selama 16 minggu, dengan periode follow-up selama 12 minggu.

Luaran dan Pengukuran Luaran: Luaran primer adalah insidensi penyembuhan komplit yang didefinisikan sebagai adanya re-epitelisasi pada semua area luka dalam 2 kali kunjungan secara berurutan, yang dianalisis dengan full-analysis set (FAS) pada semua subjek, dengan data diambil setelah randomisasi. Analisis keamanan meliputi asesmen efek samping, parameter laboratorium, dan tanda vital.

Hasil: Pada FAS , 236 subjek memenuhi syarat (175 laki-laki (74,2%), rerata umur 57,0±10,9 tahun, rerata HbA1c, 8,1%±1,6%) dengan klasifikasi luka Wagner grade 1 atau 2 (rerata area ulkus 4,8±4,4 cm²) dirandomisasi untuk mendapat krim ON101 (122 orang) atau absorbent dressing (114 orang) selama 16 minggu.

Insidensi penyembuhan komplit pada FAS didapatkan pada 74 orang (60,7%) pada kelompok krim ON101 dan 40 (35,1%) pada kelompok absorbent dressing dalam pengobatan selama 16 minggu. (Jangkauan 25,6%; OR 2,84, 95%IK 1,66-4,84; p<0,001). Sebanyak 7 orang (5,7%) pada kelompok krim ON101 mengalami efek samping dibandingkan 5 orang (4,4%) pada kelompok absorbent dressing. Namun, tidak didapatkan efek samping serius pada kelompok krim ON101 dibandingkan 1 (0,9%) pada kelompok absorbent dressing.

Kesimpulan dan Relevansi: Pada uji klinis multisenter ini, krim ON101 menunjukkan efikasi untuk menyembuhkan ulkus diabetikum lebih baik daripada absorbent dressing, dan menunjukkan konsistensi yang baik pada berbagai tahap ulkus, termasuk pada subjek dengan faktor risiko terkait ulkus diabetikum (HbA1c ≥9%, area luka >5cm2, dan lama ulkus diabetikum ≥6 bulan).

Registrasi Uji Klinis: ClinicalTrial.gov Identifier: NCT01898923

Ulasan Alomedika

Hingga saat ini, ulkus diabetikum atau disebut juga kaki diabetes merupakan suatu masalah serius karena masih terbatasnya bukti ilmiah mengenai strategi penatalaksanaannya. Beberapa modalitas terapi ulkus diabetikum, seperti penggunaan growth factor, platelet rich plasma, tissue engineering products, oksigen hiperbarik, dan pemberian tekanan negatif masih belum direkomendasikan oleh International Working Group on the Diabetic Foot karena kurangnya bukti ilmiah.

Keterbatasan ini memberikan kompleksitas masalah pada ulkus diabetikum, mengingat perawatan luka yang tidak baik sering menyebabkan amputasi, yang mempunyai dampak fisiologis besar. Oleh karena itu, pemberian obat yang dapat meregulasi keseimbangan fenotipe makrofag M1 dan M2 diduga dapat memberikan terobosan baru dalam penyembuhan ulkus diabetikum.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan suatu uji klinis fase 3 untuk mengevaluasi efikasi dari krim ON101 yang diaplikasikan dua kali sehari dibandingkan dengan absorbent dressing untuk mengobati ulkus diabetikum . Revaskularisasi untuk memperbaiki aliran darah dilakukan minimum 4 minggu sebelum subjek dirandomisasi.

Subjek yang memenuhi kriteria inklusi kemudian dirandomisasi melalui piranti lunak dengan prinsip evaluator blinded sehingga kemungkinan predeterminasi terapi pada tiap pasien dapat diminimalkan.

End-of treatment visit didefinisikan sebagai kunjungan pasien pada minggu ke enam belas setelah randomisasi atau kunjungan ketika ulkus diabetikum dipastikan menutup, mana yang lebih dulu terpenuhi.

Ulasan Hasil penelitian

Didapatkan 236 subjek yang memenuhi syarat untuk FAS (74,2% laki-laki, dengan rerata usia 57,0±10,9 tahun). Rerata HbA1c pada awal perawatan adalah 8,1±1,6% dan tidak berubah saat akhir kunjungan (8,0±1,8% pada kelompok krim ON101 dan 7,9±1,6% pada kelompok absorbent dressing. Sebanyak 122 subjek (51,7%) mendapatkan krim ON101 dan sisanya mendapatkan absorbent dressing.

Luaran primer berupa penyembuhan ulkus diabetikum dalam 16 minggu didapatkan pada 60,7% subjek kelompok krim ON101 dan 35,1% subjek kelompok absorbent dressing (OR 2,84, 95%IK 1,66-4,84, p<0,001).

Untuk mengetahui hubungan dari faktor risiko terkait prognosis buruk pada ulkus diabetikum seperti HbA1c, lama ulkus, maupun ukuran ulkus, dilakukan analisis subkelompok. Dari analisis tersebut dievaluasi perbaikan luka diabetik pada kelompok krim ON101 dibandingkan kelompok absorbent dressing pada subjek dengan HbA1c ≥9% (OR 3,14, 95%IK 1,04-9,50, p=0,04), lama ulkus ≥6 bulan (OR: 3,99, 95%IK 1,09-14,63, p=0,04), dan ukuran ulkus ≥5 cm² (OR 4,09, 95%IK 1,42-11,80, p=0,009).

Untuk kecepatan penyembuhan, subjek dengan krim ON101 mengalami penyembuhan dengan kecepatan yang lebih baik daripada subjek pada kelompok absorbent dressing (HR1,80, 95%IK 1,23-2,65, p=0,002). Median waktu untuk mencapai penyembuhan total pada kelompok krim ON101 adalah 98 hari, sedangkan pada kelompok absorbent dressing tidak terdapat data karena luka tidak sembuh komplit hingga akhir periode pengamatan.

Untuk angka terjadinya infeksi saat intervensi, tidak didapatkan perbedaan yang bermakna secara statistik antara kedua kelompok perlakuan (p=0,78).

Efek samping dilaporkan terjadi pada 5,7% pasien pada kelompok krim ON101 dan 4,4% pada kelompok absorbent dressing, dan dinyatakan terkait dengan tata laksana. Namun, efek samping serius tidak didapatkan pada kelompok krim ON101.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis fase 3 yang meneliti efikasi pemberian krim ON101 terhadap ulkus diabetikum Wagner 1 dan 2. Pada penelitian ini, krim ON101 tampak menghasilkan perbaikan luka lebih cepat dan dapat digunakan pada pasien dengan faktor metabolik yang kurang baik (HbA1c ≥9%), luka yang besar (luas area ≥5 cm²), maupun luka kronis (≥6 bulan).

Kekurangan Penelitian

Penelitian ini memiliki beberapa kekurangan. Pertama, desain studi ini adalah open label, sehingga tidak memungkinkan untuk dilakukan masking pada intervensi dari sisi pasien maupun peneliti. Namun, dilakukan evaluasi secara blinded untuk meminimalkan kemungkinan bias.

Kedua, kriteria eksklusi penelitian ini mengesampingkan pasien yang membutuhkan dialisis, di mana kondisi tersebut mencerminkan luka ulkus diabetikum dengan tipe lanjut.

Ketiga, kondisi iskemia tidak dapat dieksklusi sepenuhnya hanya dengan menggunakan ankle brachial index.

Keempat, kurun waktu 2 minggu dapat menjadi kecacatan desain karena bisa saja penyembuhan luka yang lebih cepat dari waktu tersebut menjadi tereksklusi dari penelitian ini.

Selain itu, luka ulkus diabetikum Wagner 3-5 masih belum dievaluasi pada studi ini sehingga diperlukan penelitian lanjutan untuk mengevaluasi efikasi krim ON101 pada populasi tersebut.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini memberikan gambaran efikasi krim ON101, yang merupakan sebuah regulator makrofag dalam penyembuhan ulkus diabetikum. Mengingat subjek penelitian ini masih terbatas, yaitu pasien dengan ulkus diabetikum Wagner 1-2, masih dibutuhkan lebih banyak bukti dari penelitian lain jika ingin mengaplikasikan krim ON101 untuk ulkus diabetikum di luar kategori tersebut.

Perhatian yang cermat harus diberikan untuk penelitian lebih lanjut tentang krim ON101 karena tampaknya terapi ini dapat menjadi game changer untuk penyembuhan ulkus diabetikum yang semakin sering terjadi di Indonesia.