Kapan Perlu Mengganti Obat Antidepresan

Antidepresan dapat digunakan sebagai monoterapi ataupun sebagai terapi adjuvan. Pertimbangan untuk mengganti (switching) antidepresan ke jenis ataupun kelas antidepresan lain dibutuhkan saat:

• Pertama kali menggunakan antidepresan dan tidak memberikan respons setelah pengobatan dengan dosis optimal dan dengan tingkat kepatuhan yang tinggi selama ≥3 minggu. Respons didefinisikan sebagai pengurangan gejala klinis yang bermakna sehingga mengarah ke pemulihan fungsional. Respons terapi diukur dengan pengurangan skor Hamilton Depression Rating (HAM-D) atau Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) sebesar ≥ 50% selama 3 ≥ 3 minggu pengobatan[8] atau pengurangan sebesar > 20 – 30% dari skor basal selama 2 minggu pertama pengobatan
• Terdapat efek samping yang tidak dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien
• Tidak mampu menunggu hingga obat berespons (dapat diakibatkan oleh gejala yang hebat atau hendaya fungsi yang begitu hebat)
• Keinginan pasien untuk mengganti jenis antidepresan yang ia dapatkan[1–4]

Penggantian antidepresan dalam kelas yang sama dapat dilakukan dalam upaya mengurangi efek samping penggantian yang dapat timbul, walaupun belum ada bukti yang menunjukkan penggantian di dalam kelas yang sama akan lebih efektif dibandingkan ke kelas yang lain.[1,2,4]

Faktor yang Perlu Dipertimbangkan Saat Mengganti Antidepresan

Terdapat beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan saat mengganti antidepresan, seperti:

• Keparahan gejala saat penggantian dan keperluan untuk penggantian segera
• Komorbiditas dengan gangguan lain
• Interaksi dengan obat atau zat lain yang sedang digunakan, terutama obat atau zat dengan aktivitas serotoninergik seperti triptan, petidin, tramadol, lithium, serta tanaman herbal seperti St. John’s Wort dan ginseng (dapat menimbulkan terjadinya sindrom serotonin)
• Riwayat reaksi penghentian dan tata laksana reaksi tersebut sebelumnya
• Dosis dan durasi terapi sebelumnya
• Metode penggantian (switching)[1-3,6,7]

Tapering Off dan Withdrawal Symptom

Penggunaan antidepresan <6 minggu dapat langsung dihentikan, sementara penggunaan yang lebih lama memerlukan pengurangan bertahap (tapering off) untuk menghindari terjadinya withdrawal symptom atau bisa disebut gejala putus obat (kecuali penggunaan agomelatine).[1–4,6]

Gejala putus obat ini dikenal juga sebagai sindrom penghentian (discontinuation syndrome) dan dapat timbul dalam kurun beberapa jam hingga hari setelah dosis diturunkan atau dihentikan. Gejala yang timbul dan perlu dimonitor, antara lain:

• Penghentian SSRI dan SNRI akan menimbulkan flu-like symptoms, pusing, mual, letargi, ataksia, sensasi tersengat listrik, iritabilitas, ansietas, insomnia, mimpi yang terkesan nyata, dan sakit kepala. Venlafaxine dan paroxetine dilaporkan menimbulkan gejala putus obat yang paling berat. Sementara itu, gejala putus obat jarang ditemukan pada fluoxetine (terutama pada dosis < 40 mg dan masa paruh yang panjang yaitu sekitar 7 hari)
• Penghentian TCA dapat menyebabkan cholinergic rebound yang menimbulkan gejala seperti hipersalivasi, kram abdominal, diare, dan gangguan tidur. Gejala lain yang dapat timbul seperti mual, sakit kepala, letargi, ansietas, dan mimpi yang terkesan nyata
• Putus obat yang ireversibel dapat terjadi pada penghentian MAOI, terutama pada tranylcypromine, dengan gejala berupa agitasi, iritabilitas, gangguan mood, bermimpi, hendaya kognitif, dan dapat terjadi psikosis maupun delirium
• Kekambuhan gejala depresi, serangan panik, dan ansietas berat dapat timbul selama penurunan dosis

Periode tapering off antidepresan disarankan selama minimal 4 minggu atau mengikuti waktu paruh obat ataupun kenyamanan dan pengalaman pasien selama masa tapering off.[1,3,5,8]

TABEL 1. Perkiraan Waktu Paruh Obat Antidepresan

Kelas Antidepresan	Nama Antidepresan	Waktu Paruh (hari)
SSRI	Citalopram Esitalopram Paroxetine Sertraline Fluoxetine Fluvoxamine	1.5 1.5 1.0 1.1-1.3 4-16 0.6
SNRI	Desvenlafaxine Duloxetine Venlafaxine	0.4 0.5 0.6
NASSA	Mirtazapin Mianserin	0.8-1.6
Vortioxetine		2.4-2.8
Agomelatine		0.04-0.008
TCA	Amitriptyline Imipramine Nortriptyline Doxepin Dothiepin Trimipramine	0.2-1.9 0.2-1.3 0.8-2.3 0.4-1.0 2.1 0.6-1.6
MAO-I	Phenelzine Tranylcypromine	14-21 14-21

Sumber : Keks N, Hope J, Keogh S, et al,  Switching and stopping antidepressants. Aust Prescr. 2016.[3]

Sindrom Serotonin

Perbedaan kelas, penggunaan beberapa jenis antidepresan, ataupun metode switching dapat memengaruhi interaksi antar obat antidepresan. Hal ini terutama karena sama-sama memengaruhi aktivitas serotonergik sehingga dapat menimbulkan sindrom serotonin.

Sindrom serotonin merupakan kasus kegawatdaruratan yang perlu diwaspadai dan perlu dihindari dengan meminimalkan interaksi zat. Gejala ringan dari sindrom ini berupa cemas, agitasi, tremor, diaforesis, menggigil, midriasis, hiperrefleks, dan diare.

Sementara gejala yang lebih berat seperti takikardi, hipertermi, hipertensi, mioklonus, rigiditas otot, delirium, kejang, kegagalan sistem organ, hingga kematian. Interaksi ini dapat terjadi saat penggunaan fluoxetine, agomelatine dengan fluvoxamine dan vortioxetine serta duloxetine dengan beberapa jenis antidepresan (dapat diamati di tabel 2).

Sindrom serotonin juga dapat terjadi bila menggunakan clomipramine, fluvoxamine, atau MAOI sebelum periode wash out fluoxetine (fluoxetine dapat membutuhkan wash out selama 5 – 6 minggu).[3,9,10]

Antidepresan tricyclic dapat diberikan dengan dosis rendah bila terjadi gejala putus zat fluoxetine dan dipertahankan hingga beberapa minggu untuk mencegah konsentrasi plasma yang kardiotoksik dari TCA. Hal ini disebabkan karena terjadi inhibisi metabolisme TCA oleh fluoxetine. Adapun gejala awal dari toksisitas TCA yang perlu diwaspadai, antara lain mengantuk, takikardi, dan hipotensi postural.[3,6]

Metode Penggantian Obat Antidepresan

Secara umum terdapat empat metode untuk mengganti (switching) antidepresan dengan pertimbangan risiko yang dapat timbul, antara lain:

Conservative Switch

Metode dilakukan dengan menurunkan dosis antidepresan pertama secara bertahap (biasanya sekitar 4 minggu), kemudian dimulai periode wash out obat (bebas obat atau tidak diberikan antidepresan apa pun) selama lima kali lipat dari waktu paruh obat yang dihentikan.

Setelah itu, antidepresan kedua dimulai dengan dosis awal terapi yang direkomendasikan. Irreversible MAOI (seperti phenelzine dan tranylcypromine) memerlukan periode wash out yang lebih panjang yaitu sekitar 2 sampai 3 minggu.

Metode conservative switch ini dapat menghindari terjadinya interaksi antar obat, tetapi berisiko untuk kambuhnya gejala psikiatri. Metode ini terutama digunakan untuk penggantian dari beberapa jenis antidepresan yang tidak dapat diberikan bersama antidepresan lain, seperti clomipramine dengan SSRI, atau venlafaxine, dan moclobemide.

Moderate Switch

Pada metode ini tapering off dilakukan sama seperti metode conservative switch tetapi periode wash out diperpendek menjadi sekitar 2 hari. Setelah itu, antidepresan baru dapat dimulai dengan dosis rendah dan ditingkatkan bertahap hingga dosis optimal. Risiko interaksi obat meningkat dengan metode ini, tetapi umumnya masih rendah.

Direct Switch

Metode ini berupa menghentikan langsung antidepresan pertama dan memberikan antidepresan kedua di hari berikutnya dengan dosis terapeutik setara obat pertama. Risiko timbulnya gejala penghentian dan interaksi obat tergantung jenis antidepresan baru. Metode ini hanya dapat dilakukan untuk mengganti kelas SSRI yang memiliki waktu paruh pendek (citalopram, sertraline, paroxetine, dan escitalopram) ke SSRI lain.

Beberapa pedoman juga menekankan bahwa metode ini tetap dapat dilakukan untuk penggantian di antara sesama SSRI, serta SNRI dan TCA, walaupun diperlukan pengawasan ketat atau rawat inap. Perlu diingat bahwa metode ini berisiko meningkatkan gejala putus zat dan interaksi obat.

Cross-Taper Switch

Metode ini dilakukan dengan memulai memasukkan antidepresan kedua dengan dosis rendah yang dinaikkan bertahap hingga dosis terapeutik bersamaan dengan waktu tapering off dan penghentian antidepresan pertama.

Pada awal metode ini, pasien akan mendapatkan kedua jenis antidepresan sehingga perlu diperhatikan risiko interaksi obat.  Metode ini digunakan pada pasien dengan risiko tinggi kekambuhan. Oleh karena itu, metode ini hanya dapat digunakan untuk mengganti beberapa jenis antidepresan saja.[3]

Panduan Penggantian Obat Antidepresan

Penggantian obat antidepresan perlu mempertimbangkan perbedaan kelas, waktu paruh, dan ada atau tidaknya metabolit aktif dari masing-masing obat. Kelas antidepresan sendiri dibagi berdasarkan kemiripan kerja antidepresan terhadap reseptor yang dipengaruhi. Berikut pedoman singkat penggantian obat antidepresan menurut masing-masing kelas.

Penggantian Obat Antidepresan Golongan SSRI

Obat antidepresan golongan SSRI sebagian besar mempunyai periode wash out sekitar 5 hari sehingga penggantian antidepresan golongan SSRI menjadi golongan yang lain biasanya menggunakan tapering off terlebih dahulu.

Penggantian SSRI (citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline) ke golongan MAOI membutuhkan tapering off, setelah itu dapat dimulai obat baru dengan dosis rendah. Penggantian SSRI ke golongan MAOI memerlukan tapering off dan periode wash out selama 7 hari sebelum memulai obat MAOI dengan dosis rendah.

Berbeda dengan golongan SSRI biasanya, fluoxetine masih bisa aktif secara signifikan selama lima minggu atau lebih sehingga biasanya dapat langsung dihentikan apabila dosis <40 mg/ hari.

Apabila dosis >40 mg/hari maka diperlukan tapering off terlebih dahulu, dilanjutkan dengan periode wash out selama 7 hari (khusus untuk penggantian ke golongan MAOI perlu wash out selama 5-6 minggu), dan setelah itu bisa dimulai obat baru dengan dosis rendah.[1,3]

Penggantian Obat Agomelatine

Penggantian agomelatine ke antidepresan jenis lain tidak memerlukan tapering off sehingga agomelatine dapat langsung dihentikan dan dimulai penggunaan obat antidepresan lain.

Penggantian Obat Antidepresan Golongan SNRI

Penggantian antidepresan golongan SNRI ke antidepresan lainnya umumnya memerlukan tapering off dan obat yang baru dapat dimulai dengan dosis rendah, kecuali pada golongan MAOI, yang memerlukan wash out selama 7 hari setelah tapering off. Setelah itu dapat dimulai obat MAOI dosis rendah dengan pengawasan ketat.

Penggantian Obat Antidepresan Golongan TCA

Penggantian antidepresan golongan TCA ke antidepresan lainnya umumnya memerlukan tapering off dan obat yang baru dapat dimulai dengan dosis rendah, kecuali pada golongan MAOI, yang memerlukan wash out selama 7 hari setelah tapering off. Setelah itu dapat dimulai obat MAOI dosis rendah dengan pengawasan ketat.

Penggantian Obat Antidepresan Golongan MAOI

Penggantian obat antidepresan golongan MAOI ke golongan lainnya memerlukan tapering off dan wash out selama 14 hari terlebih dahulu. Setelah itu, obat antidepresan yang baru dapat digunakan.

Penggantian Obat Antidepresan Golongan NASSA

Penggantian antidepresan golongan NASSA ke antidepresan lainnya umumnya memerlukan tapering off dan obat yang baru dapat dimulai dengan dosis rendah, kecuali pada golongan MAOI, yang memerlukan wash out selama 14 hari setelah tapering off. Setelah itu dapat dimulai obat MAOI dosis rendah dengan pengawasan ketat.[1–3,6]

Kesimpulan

Penilaian respons terapi dan efek samping merupakan indikator untuk melanjutkan ataupun penggantian obat antidepresan yang digunakan. Hingga saat ini, belum ada bukti yang menunjukkan penggantian dalam kelas yang sama akan lebih efektif. Penggantian antidepresan memerlukan pengetahuan mengenai kelas, waktu paruh, interaksi obat, dan metode penggantian.[1–5]

Kebanyakan obat antidepresan memerlukan tapering off sebelum dihentikan (kecuali Agomelatine) untuk menghindari risiko terjadinya sindrom putus obat antidepresan. Selain itu, obat yang memiliki waktu kerja panjang (khususnya fluoxetine dan kelas MAOI) memerlukan wash out untuk mengurangi risiko terjadinya sindrom serotonin.[3,6,9,10]