Metode: Pasien yang belum mendapat Erythropoiesis stimulating agent / ESA (grup koreksi) dan pasien dengan dosis stabil ESA (grup konversi), secara acak mendapatkan 2, 4 atau  6 mg enarodustat atau plasebo, satu kali sehari selama 6 minggu dengan double-blind manner (periode 1). Kemudian dilanjutkan dengan pemberian enarodustat, open label, selama 24 minggu untuk mempertahankan kadar hemoglobin antara 10,0 - 12,0 g/dL, sesuai referensi algoritma penyesuaian dosis (periode 2).

Hasil: Selama periode 1, pada grup koreksi, kadar Hb meningkat setiap minggu sesuai dosis yang diberikan. Sedangkan pada grup konversi, proporsi subjek dengan kadar Hb yang bertahan ± 1,0 g/dL dari baseline, tidak berbeda antara grup yang mendapat enarodustat dengan grup mendapat plasebo. Pada akhir periode 2, lebih dari 70% subjek pada kedua grup (konversi dan koreksi) dapat mempertahankan kadar Hb sesuai rentang target. Rata-rata dosis yang diresepkan adalah 3,58 mg/hari pada grup koreksi dan 3,74 mg/hari pada grup konversi. Enarodustat dihubungkan dengan penurunan hepcidin dan feritin sehingga meningkatkan total iron-binding capacity. Enarodustat umumnya dapat ditolerir dengan baik.

Kesimpulan: Enarodustat dapat memperbaiki maupun mempertahankan kadar hemoglobin pada pasien penyakit ginjal kronis (chronic kidney disease / CKD) dengan anemia yang belum menjalani dialisis.

Ulasan Alomedika

Anemia renal merupakan komplikasi yang sering dialami pasien penyakit ginjal kronis. Terapi standar untuk kondisi ini masih menggunakan agen stimulasi eritropoietin (erythropoiesis stimulating agent / ESA). Namun, pemberian ESA dengan dosis tinggi dapat meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular maupun mortalitas. Selain itu, injeksi ESA menyakitkan dan dapat meningkatkan risiko infeksi.

Enarodustat, hypoxia-inducible factor  (HIF) prolyl hydroxylase inhibitor oral, bekerja dengan cara meniru respon adaptif hipoksia, yaitu menstabilisasi HIF- α di ginjal dan hati serta meningkatkan produksi endogen eritropoietin. Penelitian ini bertujuan untuk memeriksa efektivitas, keselamatan maupun dosis pemeliharaan enarodustat untuk penatalaksanaan anemia pada pasien CKD yang belum menjalani dialisis.

Ulasan Metode Penelitian dan Analisis Statistik

Penelitian ini adalah uji coba kohort yang dilakukan multisenter, dari bulan Mei 2015 sampai September 2016. Pada penelitian ini dilakukan perbandingan lengan-paralel, yaitu :

• Periode 1: uji coba acak, buta ganda, kontrol plasebo, untuk menguji efektivitas jangka pendek dan keselamatan penggunaan enarodustat selama 6 minggu pertama
• Periode 2: metode label terbuka, tanpa kontrol plasebo, dengan penyesuaian dosis individual, untuk memeriksa keselamatan jangka panjang dan dosis pemeliharaan dari terapi enarodustat selama 24 minggu

Subjek penelitian adalah pasien berusia > 20 tahun, menderita anemia dengan penyakit ginjal kronis belum dialysis (GFR < 60 mL/menit/1,73m2). Dibagi menjadi 2 grup, yaitu :

• Grup koreksi: tidak menerima terapi ESA > 12 minggu sebelum uji coba (ESA naïve patients), dengan kadar Hb awal 8,0 – 10,5 g/dL
• Grup konversi: menerima terapi ESA dengan dosis stabil selama > 8 minggu sebelum percobaan (ESA treated patients), dengan kadar Hb awal 9,5 – 12,0 g/dL

Pasien yang baru mendapatkan transfusi darah atau operasi besar dalam waktu 12 minggu sebelum penelitian, tidak diikutsertakan. Subjek yang diikutsertakan dalam periode 2, apabila kadar Hb pada minggu ke-6 mencapai > 8,0 dan  < 13,0 g/dL.

Selama periode 1, subyek penelitian secara acak mendapatkan enarodustat 2, 4 atau 6 mg atau plasebo sekali sehari selama 6 minggu dengan rasio 1:1:1:1. Sedangkan selama periode 2, enarodustat diberikan setiap hari selama 24 minggu dengan dosis permulaan 2 mg (jika kadar Hb di minggu ke-6 di antara >12,0 hingga < 13,0 g/dL) atau 4 mg (jika kadar Hb di minggu ke-6 diantara ≥8.0 hingga ≤12.0 g/dL), penyesuaian dosis dilakukan setiap 4 minggu, dikisaran 2 - 8 mg/hari, dengan target kadar Hb 10-12 g/dL.

Endpoint primer pada grup koreksi diperiksa melalui tes trend untuk peningkatan monotonic dengan menggunakan model mixed effect sedangkan interaksi lengan terapi-by-time menggunakan model fixed effects (significance level 2,5%, satu sisi). Sedangkan endpoint primer pada grup konversi diperiksa dengan membandingkan antara lengan grup plasebo dengan setiap lengan grup terapi enarodustat melalui tes Fisher”s exact (significance level 2,5%, satu sisi). Penyesuaian untuk multiplisitas dilakukan dengan tes permutasi.

Ulasan Hasil Penelitian

Untuk periode 1, analisis endpoint primer pada grup koreksi menemukan adanya Hb level increase rate setiap minggunya dengan dose-dependent manner. Sedangkan pada grup konversi, proporsi subjek dengan kadar Hb yang bertahan dalam kisaran ± 1,0 g/dL dari baseline tidak berbeda di antara lengan grup yang mendapat enarodustat atau plasebo selama periode 1.

Untuk analisis periode 2, lebih dari 70% subjek pada kedua grup (konversi maupun koreksi) dapat mempertahankan kadar Hb sesuai rentang target. Dimana rata-rata dosis yang diresepkan sebesar 3,58 mg/ hari pada grup koreksi dan 3,74 mg/ hari di grup konversi.

Pada analisis tambahan, ditemukan hubungan antara enarodustat dengan penurunan hepcidin dan feritin serta peningkatan iron-binding capacity.

Pada analisis kejadian merugikan (serious adverse events/  SAE), tidak ditemukan kematian selama periode studi 1 dan 2. SAE yang dilaporkan selama periode 1 tidak berhubungan dengan obat studi dan peningkatan dosis enarodustat tidak berhubungan dengan peningkatan SAE. Tidak ditemukan perubahan signifikan pada temuan hasil laboratorium, vascular endothelial growth factor (VEGF), tanda vital, elektrokardiogram, foto rontgen, funduskopi, laju filtrasi glomerulus dan protein urin diantara grup terapi. Enarodustat umumnya dapat ditolerir dengan baik.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah metode penelitiannya yang sudah menerapkan multisenter, acak, kontrol plasebo dan buta ganda sehingga memberikan hasil yang objektif. Selain itu, penelitian ini tidak hanya menguji efektifitas namun sudah mengikutsertakan pemeriksaan kejadian merugikan sehingga data tambahan tersebut semakin melengkapi data penelitian awal tentang obat studi. Apalagi dalam pemeriksaan kejadian merugikan tersebut, turut diperiksa VEGF, hepcidin, kadar eritropoietin darah, EKG hingga protein urin. Kelebihan lainnya adalah data pengujian beberapa dosis obat studi akan sangat membantu dalam penelitian fase lanjutan untuk menguji konsistensi efektifitas.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini, pertama adalah penilaian endpoint primer melalui tes trend dengan analisis one sided kurang optimal jika penelitian ini dimaksudkan untuk menguji efektivitas obat studi. Selain itu, penggunaan plasebo sebagai kontrol dan bukan menggunakan komparator aktif  agak mengurangi dampak hasil efektifitas obat studi. Kedua, dengan dieksklusinya pasien anemia renal yang belum menjalani dialisis maka hasil penelitian ini tidak dapat digeneralisir untuk pasien anemia renal yang sudah menjalani dialisis. Ketiga, metode analisis statistik yang digunakan untuk penilaian kejadian merugikan kurang optimal untuk tujuan tersebut.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Enarodustat merupakan obat baru yang belum tersedia di farmasi lokal maupun dalam formularium nasional, sehingga penelitian ini di Indonesia belum dapat diterapkan dalam waktu dekat. Penyebab lain adalah karena masih kurang data konsistensi efektifitas dan keselamatan jangka panjang penggunaan enarodustat.