Patofisiologi infark paru timbul akibat gangguan fisiologis suplai darah ke paru-paru. Parenkim paru menerima suplai oksigen dari 3 sumber utama, yaitu arteri pulmonal yang mengandung darah dengan oksigen rendah, sirkulasi bronchial yang mengandung darah teroksigenasi, dan difusi oksigen langsung berasal dari alveoli. Gangguan sirkulasi pada ketiga sumber ini dapat menyebabkan infark dan nekrosis jaringan secara bertahap. Gangguan dari sebagian atau keseluruhan suplai darah ke paru disebabkan adanya emboli, yang  menyumbat pembuluh darah, mengurangi aliran darah pada bagian distal, dan menyebabkan infark paru.[1,4]

Emboli paru paling banyak berasal dari trombus yang lepas. Material dan substansi lain juga dapat membentuk emboli dan bergerak menuju sirkulasi pulmonal, seperti lemak, sel tumor, sel inflamasi karena sepsis, cairan ketuban, udara, dan zat asing yang disuntikan intravena. Ukuran emboli akan menentukan titik dimana emboli tersebut akan menyumbat pada aliran darah pulmonal. Infark paru akibat emboli dengan ukuran yang lebih kecil dapat menyumbat arteri pulmonal pada area distal dan biasanya bersifat reversibel. Pada infark paru distal akan terjadi ventilation/perfusion mismatch, sehingga ventilasi (pengeluaran karbon dioksida) dikompensasikan dengan takipnea.[4,6]

Apabila ukuran emboli cukup besar, alveoli yang terkena semakin luas, hal ini dapat mempengaruhi sistem pulmonal dan sistem hemodinamik. Mekanisme inflamasi di alveoli dan iskemik yang terjadi dapat mengakibatkan vasokonstriksi dan bronkokonstriksi. Keadaan ini akan menyebabkan peningkatan tekanan arteri pulmonal secara tiba-tiba, menyebabkan regangan ventrikel kanan dan gagal jantung kanan. Selanjutnya, peningkatan tiba-tiba pada tekanan ventrikel kanan akan menyebabkan gangguan pengisian pada jantung kiri dan menimbulkan gejala syok obstruktif. Keadaan ini berpengaruh pada prinsip penanganan dasarnya, yaitu mempertahankan sistem kardiopulmonal.[4,16]