Patofisiologi tobacco use disorder berhubungan dengan ikatan antara nikotin dengan reseptor nikotinik kolinergik di otak. Nikotin adalah produk amin yang ditemukan dalam tembakau dan bersifat adiktif.

Ikatan antara nikotin dan reseptornya akan meningkatkan aktivitas korteks prefrontal dan thalamus, menyebabkan pelepasan dopamine dan menimbulkan perasaan senang ketika merokok. Namun, seiring waktu dosis nikotin yang diperlukan untuk menimbulkan efek senang semakin meningkat karena toleransi reseptor.[1,4,7]

Penelitian brain imaging menunjukkan bahwa nikotin bisa secara akut meningkatkan aktivitas korteks prefrontal, thalamus, dan sistem visual. Secara simultan nikotin juga akan mengaktifkan sirkuit cortico-basal ganglia dan thalamic. Ikatan nikotin dengan reseptor nikotinik kolinergik juga akan menyebabkan pelepasan neurotransmitter norepinefrin, asetilkolin, serotonin, GABA, glutamat, dan endorphin yang menyebabkan timbulnya berbagai sensasi dan respon perilaku pasca merokok.[7]