Dasar pemikiran yang menganggap estrogen sebagai faktor etiologis berasal dari tiga sumber, yaitu :

1. Aktivitas biologis estrogen dan progesteron pada endometrium
2. Data pada hewan dan manusia mengenai pengaruh dietilstilbestrol (DES) terhadap karsinogenesis
3. Hubungan antara kanker endometrium dengan hiperplasia endometrium dalam kaitannya dengan hubungan antara hiperplasia dengan pajanan estrogen yang tidak dihambat dan berlangsung lama [11]

Bukti yang paling kuat untuk sensitivitas endometrium yang tinggi terhadap hormon steroid ovarium adalah perubahan dramatis yang terjadi pada jaringan ini selama siklus menstruasi. Pada siklus wanita normal: endometrium mengubah morfologinya setiap hari. [11]

Faktor Risiko

Faktor risiko dari kanker endometrium di antaranya mencakup faktor risiko reproduksi dan menstruasi, usia menarche dini, usia menopause, kadar hormon endogen, terapi sulih hormon, dan kontrasepsi oral. Masing-masing faktor risiko akan dijelaskan di bawah ini.

Faktor Risiko Reproduksi dan Menstruasi

Kebanyakan peneliti menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai risiko 3x lebih besar menderita kanker endometrium dibanding multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi faktor risiko kanker endometrium.

Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan infertilitas dikaitkan dengan risiko kanker endometrium adalah siklus anovulasi, kadar androstenedion serum yang tinggi, menstruasi tidak teratur, dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang rendah pada nulipara. [9,15]

Usia Menarche

Usia menarche dini (<12 tahun) berkaitan dengan meningkatnya risiko kanker endometrium walaupun tidak selalu konsisten. [9,15]

Usia Menopause

Banyak penelitian menunjukkan usia saat menopause mempunyai hubungan langsung terhadap meningkatnya kanker ini. Semakin lama usia menopause, semakin tinggi risiko mengalami kanker endometrium. Wanita yang menopause secara alami di atas 52 tahun 2,4 kali lebih berisiko jika dibandingkan sebelum usia 49 tahun. [9,15]

Kadar Hormon Endogen

Kadar estrogen endogen yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko kanker endometrium. Salah satu contohnya adalah pada penyakit yang menyebabkan peningkatan produksi estrogen endogen, misalnya sindrom ovarium polikistik(polycystic ovarian syndrome / PCOS). [9,15]

Terapi Sulih Hormon

Terapi sulih hormon estrogen menyebabkan risiko kanker endometrium meningkat 2 sampai 12 kali lipat. Peningkatan risiko ini terjadi setelah pemakaian 2-3 tahun terapi sulih hormon. Risiko relatif tertinggi setelah pemakaian selama 10 tahun. [9,15]

Kontrasepsi Oral

Peningkatan risiko secara bermakna terdapat pada pemakaian kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dosis tinggi dan rendah progestin. Sebaliknya pengguna kontrasepsi oral kombinasi estrogen dan progestin dengan kadar progesteron tinggi mempunyai efek protektif dan menurunkan risiko kanker endometrium setelah 1-5 tahun pemakaian. [9,15]

Tamoxifen

Beberapa penelitian mengindikasikan adanya peningkatan risiko kanker endometrium 2-3 kali lipat pada pasien kanker payudara yang diberi terapi tamoxifen. Tamoxifen merupakan antiestrogen yang berkompetisi dengan estrogen untuk menduduki reseptor. Di endometrium, tamoxifen malah bertindak sebagai faktor pertumbuhan yang meningkatkan siklus pembelahan sel. [9,15]

Obesitas

Berat badan 13-22 kg di atas berat badan ideal akan meningkatkan risiko kanker endometrium sampai 3x lipat. Kelebihan berat badan di atas 23 kg akan meningkatkan risiko sampai 10x lipat. [9,15]

Diet

Perbedaan pola demografi kanker endometrium diperkirakan berhubungan dengan faktor nutrisi, terutama tingginya kandungan lemak hewani dalam diet. Konsumsi sereal, kacang-kacangan, sayuran dan buah terutama yang tinggi lutein, menurunkan risiko kanker. [9,15]

Diabetes Mellitus dan Hipertensi

Wanita premenopause dengan diabetes mellitus meningkatkan 2-3x lebih besar berisiko terkena kanker endometrium jika disertai diabetes. Tingginya kadar estrone dan lemak dalam plasma wanita dengan diabetes menjadi penyebabnya.

Hipertensi menjadi faktor risiko pada wanita pasca menopause dengan obesitas. [9,15]

Riwayat Kanker

Seorang wanita dengan riwayat kanker kolon dan kanker payudaramemiliki peningkatan risiko terjadinya kanker endometrium. Riwayat kanker endometrium dalam keluarga juga merupakan faktor risiko terjadinya kanker endometrium. [9,15]

Merokok

Merokok ditemukan memiliki efek protektif hanya pada wanita yang sudah mengalami menopause. [9,15]