Patofisiologi roseola masih belum diketahui dengan pasti. Pasien yang terinfeksi akan mengalami viremia diikuti dengan keluarnya ruam. Ruam yang muncul diperkirakan sebagai akibat dari reaksi kompleks antigen-antibodi. Infeksi roseola umumnya sporadik melalui saliva atau transmisi vertikal. Masa inkubasi sekitar 5-15 hari dengan rata-rata sekitar 9 hari. [3,5]

Penyebab roseola yang paling sering adalah Human Herpes Virus-6 (HHV-6). Virus ini merupakan virus DNA rantai ganda/double-stranded DNA. Virus ini memiliki struktur biologis yang hampir sama dengan cytomegalovirus (CMV). Kedua varian HHV-6, memiliki struktur yang berbeda. Setelah menginfeksi inangnya, virus HHV-6 akan bereplikasi secara in vitro di dalam sel T dan sel lain seperti monosit, makrofag, astrosit, megakariosit, sel glia, dan sel Natural Killer (NK) serta secara in vivo pada jaringan kelenjar saliva, sistem saraf pusat, nodus limfa, dan ginjal.[3,5,6] Virus HHV-6 kemudian akan mengganggu sintesis DNA sel inang dan sintesis DNA virus semakin meningkat. Proses ini dipengaruhi oleh ekspresi sel T CD3, CD4, CD8, sitokin, interferon gama, faktor nekrosis tumor alfa, dan interleukin-1, sehingga dalam 3 hingga 5 hari setelah infeksi, sistem imun akan mengalami disfungsi karena efek sitopatik dari DNA virus. Materi virus HHV dapat ditransmisikan ke sel T dengan bantuan sel dendrit. Setelah infeksi primer, HHV-6 akan memasuki fase laten di dalam limfosit dan monosit darah perifer, sehingga virus ini dapat mengalami reaktifasi di kemudian hari.[1-3,5,6]