Patofisiologi penyakit tangan, kaki, dan mulut (PTKM) atau hand, foot, and mouth disease (HFMD) dimulai dari transmisi infeksi melalui traktus respiratorius atau rute droplet sputum saat batuk atau bersin, saluran gastrointestinal atau rute oral-fekal, maupun melalui kontak langsung dengan individu yang terinfeksi. Virus dapat ditemukan pada sekresi hidung dan tenggorokan, saliva, cairan vesikel, dan dapat menetap dalam feses hingga 5 minggu. Manusia merupakan inang alami enterovirus, sehingga pencegahan penyakit ini di antaranya dengan menjaga kebersihan termasuk mencuci tangan, dan isolasi pasien, seperti anak yang sakit dilarang untuk masuk sekolah.[1,5,9,10]

Setelah terinfeksi enterovirus non-polio, virus akan bereplikasi pada faring dan usus kemudian di dalam jaringan limfoid seperti tonsil, Peyer’s patches, dan kelenjar limfe regional. Penyebaran virus sampai ke kelenjar limfe regional memakan waktu sekitar 24 jam yang akan diikuti dengan viremia. Setelah itu, diikuti dengan invasi ke kulit dan membran mukosa.[3,7,8]

Viremia primer (minor) menyebabkan penyebaran ke sistem retikuloendotelial yang lebih jauh termasuk limpa, hati, sumsum tulang, dan kelenjar limfe yang jauh. Adanya viremia akan merangsang respon imun untuk membatasi replikasi yang akan menyebabkan timbulnya infeksi subklinis. Jika respon imun awal tidak dapat mengatasi infeksi yang ada, replikasi virus akan terus berlangsung pada sistem retikuloendotelial dan terjadi viremia sekunder (mayor) yang menyebabkan penyebaran lebih lanjut virus ke organ target, seperti susunan saraf pusat, jantung, dan kulit yang disebut dengan infeksi klinis.[3,7,8]