Patofisiologi melanoma berkaitan dengan radiasi ultraviolet (UV). Radiasi UV dapat menginduksi perubahan genetik melanosit yang mengakibatkan transformasi maligna. Selain itu, mutasi gen, misalnya mutasi tumor supresor p16, juga ditemukan berperan penting dalam terjadinya sebagian kasus melanoma familial dan seperempat kasus melanoma sporadik.

Mutasi gen CDKN2A pada kromosom 9p21 pada melanoma familial juga menyebabkan gangguan fungsi supresi pertumbuhan sel. Sementara itu, mutasi pada tumor supresi p16 menyebabkan gangguan fungsi p16 dalam menghentikan siklus sel, yang lalu mengakibatkan pembelahan sel yang tidak teregulasi.[6-8]

Hampir setengah kasus melanoma sporadik disertai proses tumorigenesis dari mutasi gen BRAF dan mutasi poin pada protein BRAFV600E. Mutasi ini masuk dalam jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase-protein kinase B (PI3K-AKT) yang dapat menyebabkan peningkatan proliferasi sel dan keberlangsungan hidup sel tumor. Pada beberapa kasus melanoma yang jarang, misalnya melanoma akral dan mukosa, jalur MAPK dan PI3K-AKT juga dapat diaktivasi melalui mutasi reseptor tirosin kinase, yaitu c-KIT.[6-8]