Hiperstabilisasi Mikrotubulus

Mikrotubulus merupakan salah satu agen antikanker target subselular paling strategis. Seperti DNA, mikrotubulus tersebar banyak pada sel eukariotik. Mikrotubulus terbentuk dari dimer tubuline yang terdiri dari 3 subunit protein yang mempolimerisasi MAP (microtubule-associated proteins), mengisi dinding eksterior dari struktur mikrotubulus yang berlubang. Terdapat penyeimbangan yang dinamis antara dimer tubulin dan mikrotubulus, antara lain terjadinya polimerisasi dan depolimerisasi.[9]

Taxane memiliki mekanisme aksi yang berbeda dengan kelas-kelas obat antikanker lainnya, yaitu hiperstabilisasi mikrotubulus. Hiperstabilisasi mikrotubulus ini akan menghambat depolimerisasi mikrotubulus sehingga keseimbangan dinamis mikrotubulus terganggu. Hal ini akan berdampak pada inhibisi sintesis DNA, RNA, dan protein.

Perbedaan antara Doksetaksel dan Paclitaxel

Secara struktur, doksetaksel berbeda dari paclitaxel walaupun keduanya memiliki posisi jam 3 di rantai samping dan posisi jam 10 pada cincin baccatin. Target penghancuran taxane adalah subunit dari tubulin heterodimer, yang merupakan kunci dari komponen mikrotubulus seluler. Meskipun aksi dan aktivitas antikanker paclitaxel dan docetaxel hampir sama, salah satu perbedaan utama dari keduanya adalah docetaxel dapat memperlihatkan kemajuan yang baik sebagai terapi dari tumor solid metastase yang umumnya resisten terhadap paclitaxel.[5]

Farmakokinetik

Penggunaan dosis docetaxel yang paling umum pada orang dewasa adalah sebesar 100 mg/m2 setiap 3 minggu. Distribusi penyebaran docetaxel sangat cepat. Metabolisme docetaxel dibantu oleh enzim CYP3A4.[2]

Absorbsi

Pada pemberian dosis sebesar 100 mg/m2 melalui infus selama 1 jam, konsentrasi plasma maksimal dari docetaxel adalah sebesar 2,41 dan 3,67 mg/L. Nilai area under curve (AUC) dari waktu konsentrasi plasma adalah sebesar 5,93 dan 4,59 mg/L. Perubahan AUC dan bersihan proporsional dengan perubahan dosis, dengan waktu infus 1-2 jam. Waktu paruh pertama adalah 4 menit, waktu paruh kedua adalah 36 menit, dan waktu paruh ketiga adalah 11,1 jam.[10,11]

Distribusi

Studi in vitro menunjukkan bahwa sekitar 93-94% bagian dari docetaxel terikat dengan serum protein yang didominasi oleh alpha 1 acid glycoproteins, albumin, dan lipoprotein. Dexamethasone tidak mempengaruhi pengikatan protein pada docetaxel.[10,11]

Metabolisme

Laju ekskresi (CL) obat docetaxel adalah 21 liter/jam. Metabolisme docetaxel dibantu oleh isoenzim CYP3A4. Metabolisme tersebut juga dapat dimodifikasi di hati oleh senyawa konkomitan sitokrom P450.[10,11]

Eliminasi

Sebagian besar dosis diekskresikan di feses (75%) dan sebagian kecil di urine (6%).  Waktu paruh eliminasi terminal docetaxel sekitar 10-18 jam. Sekitar 80% dari radioaktivititas obat terekskresi dalam waktu 48 jam pertama.[10,11]