SERM

SERM merupakan substansi nonsteroid yang berfungsi sebagai ligan untuk reseptor estrogen. Tidak seperti estrogen yang berperan sebagai agonis reseptornya, SERM dapat berperan baik sebagai agonis maupun antagonis sesuai dengan target gen dan bersifat spesifik pada jaringan tertentu. Keuntungan SERM terletak pada kombinasi agonis antagonis yang memberikan efek menguntungkan pada jaringan target dan mencegah efek samping dari jaringan yang bukan merupakan targetnya. Setiap jenis SERM memiliki efek biologis yang berbeda-beda pada jaringan targetnya, oleh karena tidak ada klasifikasi sesuai dengan fungsinya SERM harus dievaluasi secara individual. SERM digunakan sebagai obat untuk terapi dan pencegahan kanker payudara, pencegahan osteoporosis dan menjaga profil lipid pada wanita menopause. Tamoxifen merupakan SERM trifeniletilen dengan efek antiestrogenik poten pada payudara (dapat menjadi agonis estrogen di uterus), sertamemiliki efek sitostatik (sel terakumulasi pada fase G0 dan G1 pada siklus sel).[5]

Efek Tamoxifen pada Payudara

Estrogen mengikat reseptor hormonal dan menyebabkan peningkatan proliferasi jaringan payudara. Tamoxifen menghambat estrogen melalui penghambatan pada reseptor ini terutama pada jaringan payudara. Tamoxifen memiliki afinitas yang rendah pada reseptor estrogen dan dalam prosesnya dikonversikan menjadi metabolit aktif dan inaktif yang memiliki afinitas yang lebih tinggi pada reseptor-reseptor tersebut.

Kemampuan tamoxifen dalam menghambat proliferasi kanker payudara yang mengekspresikan reseptor estrogen α (Erα) didapat melalui interaksi dengan korepresornya. Nuclear receptor co-repressor (NcoR) dan silencing mediator for retinoid and thyroid receptors (SMRT) merupakan protein korepresor yang direkrut oleh 4-hidroksi-tamoxifen. Mekanisme korepresi dari NCoR dan SMRT masih belum jelas, tetapi diperkirakan aktivitas histon deasetilasi berperan dalam represi transkripsi. Represi dari aktivitas estrogen merupakan korepresor yang dipotensiasi oleh 4-hidroksi-tamoxifen. Ketika distimulasi, resveratrol berkompetisi dengan koaktifator untuk berikatan dengan estrogen yang terikat pada reseptornya dan menghasilkan efek antagonis estrogen dari 4-hidroksi-tamoxifen.[3,6]

Metabolisme tamoxifen berlangsung melalui dua jalur, yaitu 4-hidroksilasi dan N-demetilasi yang bersama-sama menghasilkan metabolit yang sangat aktif yaitu endoksifen. Jalur 4-hidroksilasi yang dikatalisir oleh berbagai jenis CYP, termasuk di dalamnya CYP2D6, dulunya dianggap jalur yang sangat penting karena menghasilkan 4-hidroksitamoxifen yang memiliki efek antiestrogenik 30-100 kali lebih poten dibandingkan tamoxifen. Tetapi, jalur ini hanya merupakan 7% dari keseluruhan metabolisme tamoxifen. Konversi tamoxifen melalui jalur N-demetilasi menjadi N-desmetil-tamoxifen yang dikatalisir oleh CYP3A4 dan CYP3A5 berkontribusi pada 92% dari keseluruhan metabolisme tamoxifen. N-desmetil-tamoxifen dioksidasi lebih lanjut menjadi metabolit yang memiliki peran penting pada aktivitastamoxifen, salah satunya endoksifen. Endoksifen terbentuk dari hidroksilasi N-desmetil-tamoxifen oleh CYP2D6 dan demetilasi 4-hidroksi-tamoxifen oleh CYP3A4. Sekalipun 4-hidroksi-tamoxifen dan endoksifen memiliki potensi yang sama dalam efek antiestrogenik, konsentrasi plasma endoksifen lebih tinggi 10 kali lipat dibandingkan dengan 4-hidroksi-tamoxifen pada pasien yang memperoleh terapi tamoxifen. Selain menginhibisi reseptor estrogen, endoksifen juga mentarget ERα untuk degradasi proteosomal. Endoksifen secara tunggal menurunkan kadar protein ERα dan metabolit lainnya berperan menyetabilkannya. Oleh karena efek ini, endoksifen merupakan metabolit utama yang berperan dalam keberhasilan terapi tamoxifen.[3,7]

Tamoxifen juga dimetabolisme oleh flavin monooksigenase 1 dan 3 (FMO1 dan FMO3) untuk membentuk Tamoxifen-N-Oksida (TNO). Metabolit ini dapat direduksi kembali menjadi tamoxifen secara in vitro melalui berbagai CYP (CYP1A1, CYP2A6 dan CYP3A4). TNO juga dapat direduksi menjadi tamoxifen oleh hemoglobin dan NADPH-450 oksireduktase. Penurunan TNO tidak bergantung pada enzim tetapi dapat pula dilakukan oleh kompleks Heme-Fe yang dimiliki hemoglobin dan sitokrom. Hal ini menunjukkan terdapat siklus in vivo yang menggunakan cadangan TNO untuk membentuk tamoxifen, dibuktikan dengan penurunan rasio konsentrasi TNO jaringan dibanding serum dengan meningkatnya dosis tamoxifen, tetapi rasio konsentrasi tamoxifen dengan metabolit lainnya tetap konstan. Proses ini berperan dalam efek antikanker tamoxifen pada sel tumor di mana terjadi penurunan jumlah TNO secara cepat.[3,7]

Tamoxifen dan metabolitnya diinaktivasi melalui glukuronidasi dan sulfasi dengan berbagai jenis UGT dan SULT. Glukuronidasi lebih dominan dimana 75% tamoxifen diekskresikan melalui empedu dalam bentuk glukuronat.[3,7]

Efek Tamoxifen pada Endometrium

Pada sel uterus, tamoxifen berperan sebagai agonis estrogen dan menginduksi pertumbuhan dari sel endometrium. Tamoxifen juga mempunyai efek agonis menguntungkan pada tulang dan sistem kardiovaskular pada wanita post menopause. Perbedaan aktivitas tamoxifen pada jaringan yang berbeda-beda disebabkan oleh ekspresi dari protein koregulatornya seperti SRC1, NCoR atau SMRT. SRC1 sebagai koaktifator yang dipengaruhi oleh tamoxifen banyak diekspresikan pada sel uterus. Mekanisme ini bersama-sama dengan aktivitas intrinsik histon asetil transferase membantu aktivasi transkripsi.[6]

Pada jaringan endometrium, tamoxifen memiliki kemampuan agonis estrogen parsial dan estrogen eksogen yang tidak dihambat dapat memicu kanker endometrium. Beberapa efek samping dari tamoxifen juga disebabkan oleh metabolit yang bersifat genotoksik. Peningkatan insiden kanker endometrium saat pemberian tamoxifen disebabkan oleh pembentukan senyawa yang berikatan dengan DNA (DNA adducts). Senyawa ini dibentuk melalui sulfonasi metabolit α-hidroksi-tamoxifen. Estrogen endogen juga dimetabolisme menjadi 2-hidroksi-katekol dan 4-hidroksi-katekol. Metabolit 4-hidroksi-katekol memiliki genotoksisitas tertinggi oleh karena kemampuan o-quinone yang merupakan metabolitnya memiliki kemampuan untuk bereaksi dengan DNA. Senyawa yang berikatan dengan DNA ini menghasilkan terutama transversi guanin-timin pada sel mamalia yang memiliki potensial mutagenik tinggi dan senyawa ini banyak ditemukan pada endometrium wanita yang diterapi dengan tamoxifen. Bila kerusakan DNA tidak diperbaiki, maka akan terbentuk kanker endometrium. Metabolit lain seperti ion karbonium dan intermediet quinone metida juga memiliki potensi untuk berikatan dengan DNA dan menyebabkan genotoksisitas.[6]

Farmakokinetik

Farmakokinetik tamoxifen mulai dari aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasinya.

Absorbsi

Tamoxifen diberikan secara oral dan memiliki kemampuan berikatan dengan protein sebesar 99%. Pemberian 20 mg tamoxifen menghasilkan konsentrasi puncak plasma sebesar 40 ng/mL dalam 3-6 jam. Setelah 3 minggu terapi dan mencapai keadaan stabil, kadar rata-rata dalam plasma untuk tamoxifen sebesar 120 ng/mL (67-183 ng/mL) dan untuk N-desmetil-tamoxifen sebesar 336 ng/mL (152-706 ng/mL).[2,8]

Distribusi

Penurunan konsentrasi plasma bersifat bifasik oleh karena metabolitnya, di mana tamoxifen memiliki waktu paruh 7-14 jam dan 4-11 hari. Oleh karena pemanjangan waktu paruh, diperlukan 3-4 minggu untuk tamoxifen dan 8 minggu untuk N-desmetil tamoxifen agar mencapai kadar plasma yang stabil.[2,8]

Metabolisme

Tamoxifen dimetabolisme oleh enzim hepatik P450 CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 dan menghasilkan metabolit utama N-desmetil-tamoxifen dan endoksifen. [2,5]

Eliminasi

Tamoxifen diekskresikan melalui sebagian besar melalui feses (65%) sebagai konjugat polar selama 2 minggu. Rute ekskresi yang lain adalah melalui urin (9%).[2]

Resistensi

Resistensi terhadap tamoxifen dapat terjadi secara intrinsik dimana kanker payudara yang mengekspresikan reseptor estrogen tidak pernah respon terhadap terapi atau ekstrinsik di mana kanker payudara yang mengekspresikan reseptor estrogen awalnya respon terhadap tamoxifen tetapi menjadi resisten.[6]

Sekalipun kanker payudara tidak mengekspresikan multi drug resistance  gene 1/ATP- binding casette B1 (MDR1/ABCB1) beberapa kanker lain mengekspresikan gen ini. Kanker payudara dapat bermetastasis ke otak dan berada dibalik sawar darah otak. Tamoxifen dan metabolitnya merupakan substrat dari P-gp sehingga ABCB1 dapat menurunkan konsentrasi tamoxifen dan metabolitnya dalam jumlah sedikit pada level subterapeutik. Tamoxifen dosis tinggi digunakan untuk terapi tumor yang bermetastasis ke otak. Pada dosis ini, transporter obat yang berada pada sawar darah otak sudah tersaturasi dan tidak dapat mencegah tamoxifen dan metabolitnya untuk masuk ke dalam otak.[3]