Sekitar 5% hingga 10% pasien asma berat menunjukkan respons yang buruk (compromised responsiveness) terhadap steroid, yang memaksa penggunaan kortikosteroid oral (OCS) jangka panjang. Beban penggunaan OCS ini membawa risiko iatrogenik sistemik yang serius, mulai dari gangguan metabolik hingga supresi adrenal, sehingga strategi OCS-sparing melalui agen biologis menjadi krusial.[1-3]

Mengapa Kortikosteroid Saja Tidak Cukup?

Kegagalan terapi konvensional pada asma eosinofilik berat berakar pada kompleksitas seluler. Eosinofil bukan sekadar sel efektor akhir yang menyebabkan kerusakan jaringan melalui pelepasan protein granular, tetapi juga pendorong utama remodeling saluran napas. Proses ini diatur oleh jaringan sitokin tipe 2, terutama Interleukin-5 (IL-5) yang mengontrol diferensiasi terminal dan kelangsungan hidup eosinofil.

Pada kasus berat, terjadi fenomena eosinophilopoiesis in situ, di mana pematangan eosinofil terjadi secara lokal di jaringan saluran napas melalui sel progenitor CD34+. Proses lokal ini sering kali resisten terhadap supresi steroid sistemik ataupun inhalasi. Selain itu, adanya jalur redundan dari sitokin lain (seperti IL-3 dan GM-CSF) serta heterogenitas subpopulasi eosinofil menjelaskan mengapa blokade non-spesifik sering kali gagal mencapai remisi klinis.[4,5]

Identifikasi Fenotipe: Bukti dari Real-World Data

Studi International Severe Asthma Registry (ISAR) mengubah persepsi kita tentang prevalensi asma berat. Data menunjukkan bahwa fenotipe eosinofilik sangat dominan, mencapai 92,1% dari populasi asma berat, sementara fenotipe non-eosinofilik murni sangat jarang. Identifikasi pasien ini memerlukan pendekatan multidimensi menggunakan algoritma yang mencakup biomarker dan karakteristik klinis.[6]

Tabel 1. Karakteristik Fenotipe Asma Berat: Eosinofilik vs. Non-Eosinofilik (Data ISAR)

Karakteristik	Fenotipe Eosinofilik (Grade 2 & 3)	Fenotipe Non-Eosinofilik (Grade 0)	Implikasi Klinis
Prevalensi	Dominan (92,1%)	Sangat Jarang (1,6%)	Mayoritas asma berat memiliki treatable trait eosinofilik.
Onset Usia	Dewasa (Late-onset)	Lebih Dini / Kanak-kanak	Eosinofilia berat sering terpisah dari atopi klasik.
Fungsi Paru (FEV1)	Lebih Rendah	Relatif Lebih Baik	Inflamasi eosinofilik berhubungan kuat dengan remodeling.
Komorbiditas Utama	Polip Hidung (Nasal Polyps)	Eksim / Dermatitis Atopik	Polip hidung adalah prediktor kuat respons terapi anti-IL-5.
Kebutuhan OCS	Lebih sering diperlukan	Jarang / Bervariasi	Menandakan beban inflamasi sistemik yang tinggi.

Sumber: dr. Qorry Amanda, Alomedika, 2026.[6]

Profil Klinis dan Pemilihan Agen Biologis dalam Penatalaksanaan Asma

Pemilihan agen biologis pada Step 5 GINA harus dipandu oleh konsep Precision Medicine berdasarkan fenotipe dan biomarker spesifik (Treatable Traits):

1. Target IgE (Omalizumab): Ditujukan untuk asma alergi berat. Pasien ideal memiliki onset kanak-kanak dan sensitisasi terbukti terhadap alergen perenial. Mekanismenya memblokir IgE bebas, mencegah aktivasi sel mast/basofil di awal kaskade.[3]
2. Target IL-5 (Mepolizumab dan Reslizumab): Pilihan utama untuk asma eosinofilik berat refrakter. Mepolizumab (subkutan) dan reslizumab (intravena) mengikat ligan IL-5, mencegah maturasi eosinofil. Reslizumab dosis IV berbasis berat badan mungkin unggul pada pasien dengan indeks massa tubuh (IMT) tinggi atau eosinofilia ekstrem.[5]
3. Target Reseptor IL-5 (Benralizumab): Untuk pasien dengan beban eosinofil sangat tinggi. Benralizumab mengikat reseptor IL-5Rα dan memicu antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity(ADCC) oleh sel Natural Killer. Ini menyebabkan deplesi eosinofil yang cepat dan hampir total (hampir 100% di darah), memberikan efek OCS-sparing yang superior.[5,7]
4. Target Reseptor IL-4/IL-13 (Dupilumab): Ideal untuk inflamasi tipe 2 luas (FeNO tinggi + eosinofil tinggi). Dengan memblokir reseptor IL-4Rα, dupilumab menghambat jalur IL-4 dan IL-13 sekaligus. Ini sangat efektif memperbaiki fungsi paru dan menangani komorbiditas seperti dermatitis atopik atau rinosinusitis dengan polip (CRSwNP) [2].
5. Target Hulu/Upstream (Tezepelumab): Agen pan-fenotipe yang memblokir alarmin TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Karena bekerja di hulu kaskade, tezepelumab efektif untuk pasien yang tidak memenuhi kriteria ketat eosinofilik/alergi atau yang memiliki biomarker rendah (T2-low).[8]

Tabel 2. Panduan Pemilihan Agen Biologis Berdasarkan Target dan Profil Pasien

Target	Agen Biologis	Mekanisme Utama	Profil Pasien Ideal
IgE	Omalizumab	Mengikat IgE bebas; cegah aktivasi sel mast.	Asma Alergi Berat •       Onset anak + Sensitisasi alergen •       IgE total tinggi
IL-5	Mepolizumab   Reslizumab	Mengikat sitokin IL-5; cegah maturasi eosinofil.	Asma Eosinofilik Refrakter •       Eksaserbasi sering •       Onset dewasa •       BEC ≥150–300 sel/μL
IL-5Rα	Benralizumab	Blokade reseptor & induksi ADCC (apoptosis via sel NK).	Eosinofilik High Burden •       BEC ≥300 sel/μL •       Polip hidung + Ketergantungan OCS
IL-4Rα	Dupilumab	Blokade ganda IL-4 & IL-13; hambat class-switchingIgE.	Inflamasi Tipe 2 Luas •       FeNO ≥25 ppb + BEC tinggi •       Komorbiditas: Dermatitis/CRSwNP
TSLP	Tezepelumab	Blokade alarmin epitel (hulu).	Pan-Fenotipe / T2-Low •       Asma berat tanpa biomarker jelas •       Gagal dengan agen biologis lain

Sumber: dr. Qorry Amanda, Alomedika, 2026.[3,5-8]

Bukti Efikasi Agen Biologis pada Asma

Sebuah meta-analisis mengevaluasi efektivitas dan keamanan enam agen biologis yang telah disetujui untuk asma berat dengan menelaah uji klinis acak terkontrol. Sebanyak 48 studi dengan total 16.350 pasien dianalisis menggunakan model random-effects, disertai analisis subkelompok berdasarkan jenis agen biologis serta penanda inflamasi T2 (eosinofil darah dan fractional exhaled nitric oxide/FeNO).

Hasil analisis menunjukkan bahwa agen biologis menurunkan laju eksaserbasi tahunan sebesar 44% dan hospitalisasi sebesar 60%, meningkatkan FEV₁ rata-rata 0,11 L, memperbaiki skor Asthma Control Questionnaire sebesar −0,34 poin, serta meningkatkan kualitas hidup sebesar 0,38 poin. Efek klinis lebih menonjol pada pasien dengan inflamasi T2 tinggi, dengan profil keamanan yang secara keseluruhan baik.

Secara klinis, temuan ini mendukung penggunaan agen biologis sebagai terapi add-on yang efektif pada asma berat, terutama pada fenotipe T2-high, untuk mengurangi eksaserbasi dan kebutuhan kortikosteroid sistemik serta meningkatkan kontrol penyakit dan kualitas hidup pasien.[8]

Strategi Biomarker Untuk Menentukan Keputusan Klinis Terkait Penggunaan Agen Biologis pada Asma

Penggunaan biomarker tunggal sering kali tidak cukup. GINA menyarankan kombinasi parameter untuk keputusan terapi yang lebih presisi.

Tabel 3. Interpretasi Biomarker untuk Inisiasi Terapi

Biomarker	Ambang Batas (Cut-off)	Arah Keputusan Klinis
Eosinofil Darah (BEC)	≥ 150 sel/μL	Pertimbangkan anti-IL-5 atau anti-IL-4Rα.
	≥ 300 sel/μL	Prediktor respons kuat untuk anti-IL-5/5R.
FeNO	≥ 25 ppb	Menandakan aktivitas IL-13 tinggi; respons baik terhadap dupilumab dan omalizumab.
IgE Total/Spesifik	Positif	Syarat mutlak untuk omalizumab, kurang relevan untuk anti-IL-5.
Biomarker Rendah	BEC <150 & FeNO <25	Pertimbangkan tezepelumab atau evaluasi ulang diagnosis.

Sumber: dr. Qorry Amanda, Alomedika, 2026.[3,8]

Kesimpulan

Pengelolaan asma berat telah bertransisi dari pendekatan eskalasi dosis kortikosteroid yang tumpul menjadi strategi berbasis fenotipe. Hasil berbagai studi real world telah menunjukkan bahwa mayoritas pasien asma berat (92,1%) memiliki treatable traits berupa inflamasi eosinofilik. Hal ini menghasilkan pergeseran paradigma, yang mana keputusan klinis akan dipandu oleh pemetaan biomarker dan komorbiditas.

Ketersediaan agen biologis dengan target spesifik, mulai dari blokade IgE di hilir, inhibisi langsung IL-5/IL-5R, penekanan ganda IL-4/IL-13, hingga intervensi hulu pada TSLP (thymic stromal lymphopoietin), memberikan kita senjata untuk tidak hanya mengontrol, tetapi mengubah perjalanan penyakit (disease modifying). Di masa depan, target terapi asma berat harus berevolusi dari sekadar kontrol asma menjadi remisi klinis.

Beberapa agen biologis yang telah terbukti efektif dan bisa dipilih dalam penatalaksanaan asma eosinofilik berat adalah omalizumab, reslizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, dan tezepelumab. Agen-agen tersebut dapat menurunkan laju eksaserbasi tahunan, kebutuhan rawat inap, meningkatkan FEV₁, serta meningkatkan kualitas hidup pasien dengan profil keamanan yang baik.

 

 

Penulisan pertama oleh: dr. Eduward Jansen Thendiono, Sp.PD