Metode: Metode penelitian ini adalah percobaan acak, multisenter, label-terbuka, noninferioritas. Pasien rawat inap dengan bakteremia gram negatif yang afebrile dan sedikitnya 48 jam hemodinamik stabil, menjalani randomisasi untuk mendapat terapi antibiotik selama 7 hari (intervensi) atau 14 hari (kontrol). Pasien dengan fokus infeksi yang tidak terkontrol dieksklusi dari penelitian. Luaran primer pada 90 hari adalah total dari mortalitas semua sebab; relaps, supuratif, distant complications; dan rawat inap ulang atau rawat inap yang berkepanjangan (> 14 hari). Margin noninferioritas ditetapkan pada 10%.

Hasil: Peneliti merekrut 604 pasien (306 intervensi, 298 kontrol) di antara Januari 2013 hingga Agustus 2017 pada tiga pusat pelayanan kesehatan di Israel dan Italia. Mayoritas sumber infeksi adalah saluran kemih pada 411 dari 604 pasien (68%). Patogen kausatif didominasi oleh Enterobacteriaceae (543/604 atau 90%). Perbedaan 7 hari pada median durasi terapi antibiotik tercapai. Luaran primer tercapai pada 140 dari 306 pasien (45,8%) pada grup intervensi 7 hari vs 144 dari 298 (48,3%) pada grup 14 hari. Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada semua luaran lain maupun kejadian merugikan, kecuali waktu yang lebih singkat untuk kembali ke status fungsional dasar pada lengan grup terapi 7 hari.

Kesimpulan: Pada pasien rawat inap dengan bakteremia gram negatif yang mencapai stabilitas klinis sebelum hari perawatan ke-7, pemberian antibiotik selama 7 hari ditemukan noninferior terhadap pemberian 14 hari. Pengurangan durasi antibiotik pada bakteremia gram negatif tanpa komplikasi menjadi 7 hari adalah sebuah intervensi penting.

Ulasan Alomedika

Bakteremia gram negatif tanpa komplikasi berkontribusi meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien. Bakteremia gram negatif sering didapatkan pada berbagai kasus penyakit infeksi seperti infeksi saluran kemih dan infeksi intraabdomen.  Pedoman saat ini merekomendasikan durasi antibiotik antara 7-14 hari untuk kasus tersebut. Sehubungan dengan risiko overuse dan prolonged duration terapi antibiotik,  penelitian ini bertujuan untuk memeriksa apakah durasi terapi antibiotik yang lebih singkat bersifat tidak inferior.

Ulasan Metode Penelitian dan Analisis Statistik

Penelitian ini menggunakan metode percobaan acak 1:1, multisenter (2 pusat akademik di Israel dan 1  di Italia), label-terbuka, analyst-blinded, dan noninferioritas.  Luaran primer pada 90 hari adalah total dari mortalitas semua sebab; relaps, supuratif, distant complications; dan rawat inap ulang atau rawat inap > 14 hari. Margin noninferioritas ditetapkan pada 10% sesuai rekomendasi FDA.

Analisis luaran primer menerapkan intention to treat maupun per protokol analisis untuk semua partisipan. Variabel luaran dibandingkan dengan menggunakan tes X2 atau Fischer exact untuk variabel kategori dan tes Mann-Whitney U untuk variabel kontinu. Hasil dilaporkan dengan menggunakan risk difference (RD) dan 95% confidence interval (CI) yang dikalkulasi dengan metode Wald.

Ulasan Hasil Penelitian

Total partisipan penelitian yang diikutsertakan berjumlah 604 pasien, terbagi menjadi 306 pada grup terapi 7 hari dan 298 pada grup terapi 14 hari. Pemantauan 90 hari untuk analisis luaran primer tercapai pada semua partisipan. Penyebab utama bakteremia gram negatif pada penelitian ini adalah infeksi di saluran kemih (411/608 atau 68%) dan patogen terbanyak adalah Enterobacteriaceae (543/604 atau 89,9%). Karakteristik partisipan kedua kelompok seimbang. Perbedaan 7 hari pada median durasi terapi antibiotik tercapai.

Luaran primer 90 hari tercapai pada 140 dari 306 pasien, atau 45,8%, di grup terapi 7 hari. Sedangkan,  pada grup 14 hari tercapai sebanyak 144 dari 298, atau 48,3%, risk difference -2,6%. Hasil tersebut mengkonfirmasi bahwa durasi terapi antibiotik 7 hari noninferior terhadap durasi 14 hari. Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada semua luaran lain dan munculnya efek samping, kecuali waktu yang lebih singkat untuk kembali ke status fungsional dasar pada lengan grup terapi 7 hari.

Kelebihan Penelitian

Metode yang digunakan dalam penelitian ini sudah dioptimalkan untuk pengujian noninferioritas. Penelitian ini merupakan percobaan acak terkontrol pertama yang menguji noninferioritas durasi terapi antibiotik pada kasus bakteremia gram negatif nonkomplikasi. Studi ini didesain untuk mendapat kekuatan statistik 80%, dengan 10% α-risk dan 10% margin noninferioritas sesuai rekomendasi FDA. Meskipun menggunakan label terbuka, diterapkan analyst blinded untuk meminimalkan potensi bias.

Kelebihan lain adalah inklusi partisipan yang cukup luas termasuk populasi geriatri, pasien dengan device (seperti kateter uretra, terintubasi, atau memiliki katup jantung prostetik), juga pasien dengan status immunocompromised karena pengobatan (kanker atau konsumsi steroid).

Penelitian ini memastikan kondisi bakteremia dengan menggunakan pemeriksaan kultur darah, sehingga hasil analisis lebih valid dan dapat dipercaya. Selain itu, analisis luaran sekunder turut menguji potensi resistansi kuman maupun kejadian merugikan, sehingga memberi data tambahan yang penting.

Limitasi Penelitian

Kekurangan penelitian ini adalah kriteria eksklusi tidak mengikutsertakan pasien dengan hemodinamik tidak stabil, fokus infeksi yang tidak terkontrol, patogen spesifik (Brucella dan Salmonella), pasien neutropenia, HIV, dan pasien yang baru menjalani transplantasi allogeneic stem cell. Dengan demikian, hasil analisis studi ini tidak dapat diterapkan pada populasi tersebut.

Kekurangan lain adalah dominasi Enterobacteriaceae sebagai patogen utama, sehingga membatasi aplikasi hasil penelitian terhadap bakteri gram negatif lainnya (misalnya Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter baumannii). Hal tersebut juga turut mengurangi dampak dari hasil penelitian terhadap resistansi patogen penyebab bakteremia gram negatif secara keseluruhan.

Penelitian ini juga tidak melakukan analisis subgrup dengan stratifikasi penggunaan antibiotik secara spesifik, misalnya golongan sefalosporin atau quinolone. Padahal, penggunaan antibiotik jenis tertentu bisa mempengaruhi hasil noninferioritas durasi terapi antibiotik.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat bermanfaat jika diterapkan di Indonesia. Durasi terapi antibiotik yang lebih singkat berpotensi mengurangi kejadian merugikan terkait obat, durasi rawat inap, resistensi kuman, dan kejadian superinfeksi termasuk infeksi jamur dan Clostridium difficile. Selain itu, hasil penelitian ini turut membantu memberikan solusi terhadap masalah sumber daya kesehatan yang masih terbatas.