COVID-19 berkaitan erat dengan peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi (IL-1-β, IL-6, IFN-γ, MCP, and TNF-α), sehingga menyebabkan sindrom pelepasan sitokin atau badai sitokin. Kondisi ini ditandai dengan adanya edema alveolar ekstensif, eksudat protein, dan infiltrasi sel inflamasi pada pemeriksaan histopatologi jaringan paru pasien COVID-19.[7,8]

IL-6 merupakan salah satu sitokin proinflamasi dengan kadar tertinggi dan berkaitan erat dengan derajat keparahan pasien COVID-19. Kadar IL-6 berhubungan dengan manifestasi klinis COVID-19, dan menjadi penanda prediktif pada luaran fatal.[7-9]

Penggunaan tocilizumab, sebagai salah satu agen antibodi monoklonal, pada kasus COVID-19 derajat berat terkait dengan kemampuan menginhibisi ikatan IL-6 dengan reseptornya. Tocilizumab dapat berkompetisi dengan reseptor IL-6, baik dalam bentuk larut maupun bentuk terikat membran. Hal ini mengakibatkan jalur pensinyalan klasik dan trans terhambat, sehingga menurunkan aktivitas proinflamasi.[3,6]

Terapi Tocilizumab pada COVID-19

Pada buku pedoman tata laksana COVID-19 edisi 3 yang diterbitkan oleh Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) pada bulan Desember 2020, penggunaan tocilizumab pada kasus COVID-19 derajat berat belum memiliki panduan tetap. Walaupun terapi tocilizumab memiliki potensi yang positif pada kasus COVID-19 derajat berat, pedoman PAPDI menyarankan untuk tetap menunggu publikasi-publikasi terkini untuk mengambil kesimpulan yang valid.[10]

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) menyarankan penggunaan pedoman National institute of Health yang diterbitkan pada 25 Agustus 2021. Pada pedoman ini menyatakan bahwa penggunaan rasional tocilizumab adalah untuk pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dan mendapatkan terapi oksigen, baik menggunakan high-flow device (ventilasi non invasif), ventilasi mekanik invasif, maupun membran ekstrakorporeal.[11]

Tocilizumab untuk pasien COVID-19 derajat berat diberikan dengan dosis 8 mg/kgBB hingga dosis maksimal 800 mg, sebagai dosis tunggal. Pemberian harus kombinasi dengan kortikosteroid, seperti deksametason.[11]

Hasil Penelitian Tocilizumab pada COVID-19 Derajat Berat

Sejak digunakan untuk terapi pasien COVID-19 derajat berat, berbagai penelitian telah dilakukan untuk menguji efektivitas dan keamanan tocilizumab. Beberapa hasil luaran penelitian adalah mortalitas, lama rawat inap, dan kebutuhan ventilasi mekanik invasif.

Penelitian Kohort

Penelitian kohort oleh Gupta et al melibatkan 4.486 pasien COVID-19 dewasa, yang dirawat di intensive care unit (ICU) pada 68 rumah sakit di Amerika Serikat, sejak tanggal 4 Maret − 10 Mei 2020. Penelitian ini membandingkan waktu pasien dari waktu dirawat hingga kematian, serta mortalitas 30 hari.[12]

Hasil penelitian menunjukan bahwa kematian pada kelompok pasien COVID-19 yang menerima tocilizumab 2 hari setelah dirawat di ICU yang lebih rendah daripada kelompok yang tidak menerima tocilizumab. Rata-rata waktu hingga kematian pada pasien yang menerima tocilizumab adalah 26 hari, sedangkan yang tidak menerima tocilizumab adalah 27 hari. Perkiraan mortalitas 30 hari pada kelompok yang menerima tocilizumab berkisar 27,5%, sedangkan yang tidak menerima tocilizumab mencapai 37,1%.[12]

Namun, hasil penelitian ini perlu dipertimbangkan dengan hati-hati karena terdapat keterbatasan, yaitu rata-rata usia pasien yang menerima tocilizumab lebih rendah daripada yang tidak menerima tocilizumab. Hal ini dapat mempengaruhi jumlah komorbid dan risiko hipoksemia pasien. Selain itu, dosis tocilizumab serta data laboratorium pasien tidak dibandingkan pada penelitian ini.[12]

Penelitian Acak Terkontrol

Penelitian acak terkontrol mengenai tocilizumab pada pasien COVID-19 derajat berat dipublikasikan oleh RECOVERY pada Februari 2021. Penelitian dilakukan pada 4.116 pasien COVID-19 dengan hipoksia (saturasi <92% atau membutuhkan terapi oksigen), dan memiliki bukti inflamasi sistemik (C-reactive protein atau CRP ≥75 mg/L). Subjek dibagi menjadi 2 kelompok dengan rasio 1:1, yaitu kelompok dengan terapi standar dan kelompok dengan terapi standar ditambah tocilizumab.[13]

Tocilizumab diberikan secara infus intravena selama 60 menit, dengan dosis yang disesuaikan dengan berat badan. Dosis tocilizumab 800 mg untuk pasien dengan berat >90kg, dosis 600 mg untuk berat >65−90 kg, dosis 400 mg untuk berat >40−65 kg, dan dosis 8 mg/kgBB untuk berat ≤40 kg. Dosis kedua dapat diberikan dalam waktu 12−24 jam jika kondisi tidak membaik.[13]

Mortalitas 28 hari pada kelompok tocilizumab mencapai 29%, sedangkan pada kelompok terapi standar saja mencapai 33%. Pasien dalam kelompok tocilizumab memiliki kemungkinan keluar hidup dari rumah sakit dalam waktu 28 hari lebih banyak daripada kelompok terapi standar (54% vs 47%). Pada pasien yang belum menjalani ventilasi mekanik invasif pada awal penelitian, pasien di dalam kelompok tocilizumab yang kemudian mendapatkan ventilasi mekanik invasif atau mengalami kematian di kemudian hari lebih rendah daripada pasien dalam kelompok terapi standar (33% vs 38%).[13]

Kesimpulan penelitian ini menyatakan bahwa tocilizumab meningkatkan kemungkinan bertahan hidup pasien COVID-19 dengan hipoksia dan inflamasi sistemik.[13]

Penelitian Meta Analisis

Studi meta analisis dan tinjauan pustaka oleh Lan et al pada tahun 2020 membahas efikasi tocilizumab terhadap COVID-19 derajat berat. Studi ini mengikutsertakan 7 penelitian retrospektif, yang terdiri dari 3 penelitian observasional dan 4 case control. Hasil studi menunjukan bahwa laju mortalitas pada semua kasus COVID-19 derajat berat yang menerima tocilizumab lebih rendah daripada kelompok kontrol (16,3% vs 24,1%).[14]

Sayangnya, hasil ini tidak signifikan secara statistik. Selain itu, perbedaan pada karakteristik dasar pasien, derajat keparahan COVID-19, regimen, dosis, dan durasi obat, serta jarak onset penyakit dengan awal pemberian obat membuat hasil studi ini harus dipertimbangkan secara hati hati. Penelitian ini tidak mengikutsertakan penelitian acak terkontrol sehingga bukti penelitian masih dianggap rendah. Peneliti menyarankan agar pemberian tocilizumab dihentikan sementara hingga adanya hasil penelitian dengan bukti yang lebih kuat.[14]

Hasil serupa ditunjukan oleh meta analisis oleh Conti et al, yang menyertakan 40 penelitian observasional dan 7 penelitian acak terkontrol. Akumulasi subjek sebanyak 5.556 pasien dengan terapi standar, dan 9.640 pasien dengan terapi standar ditambah tocilizumab. Pasien dengan terapi standar ditambah tocilizumab memiliki angka kemungkinan hidup yang lebih tinggi (p<0,001). Namun, hasil analisis subgrup penelitian acak terkontrol menunjukkan hasil yang tidak signifikan (p=0,70). Sedangkan analisis subgrup penelitian observasional didapatkan hasil yang signifikan (p<0,001).[15]

Kesimpulan meta analisis ini menunjukan bahwa tocilizumab dapat menurunkan angka mortalitas pada COVID-19. Namun, heterogenitas pada desain penelitian, termasuk jangka waktu pemberian tocilizumab dari onset penyakit, menjadi keterbatasan dalam penelitian ini. Oleh karena itu, hasil perlu dipertimbangkan sesuai kondisi dan karakteristik pasien.[15]

Kesimpulan

Tocilizumab merupakan antibodi monoklonal yang mampu menghambat inhibisi IL-6 dengan reseptornya. Pemberian tocilizumab pada pasien COVID-19 derajat berat ditujukan untuk menekan dampak IL-6 pada inflamasi paru-paru dan vaskular yang terjadi pada pasien COVID-19 derajat berat.

Penelitian terkini menunjukan potensi tocilizumab untuk menurunkan angka mortalitas pada pasien COVID-19 derajat berat. Namun, perbedaan karakteristik pasien, dosis, waktu pemberian, dan jarak onset penyakit pada onset pemberian tocilizumab perlu diperhatikan sebelum memberikan terapi tocilizumab pada pasien COVID-19 derajat berat. Studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami dengan pasti efek signifikan tocilizumab sebagai pengobatan standar pasien COVID-19 derajat berat.