Latar Belakang: Tirzepatide merupakan dual polipetida glucose-dependent insulinotropic dan agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) yang sedang dikembangkan untuk penatalaksanaan diabetes mellitus tipe 2. Perbandingan efikasi dan keamanan dari tirzepatide seminggu sekali terhadap semaglutide (agonis selektif reseptor GLP-1) masih belum diketahui.

Metode: Studi ini merupakan uji klinis fase 3, label terbuka selama 40 minggu. Sebanyak 1870 pasien dengan rasio 1:1:1:1 mendapatkan tirzepatide dengan dosis 5 mg, 10 mg, 15  mg atau semaglutide 1 mg sekali seminggu secara acak. Pada baseline, rerata HbA1c sebesar 8,28%, rerata umur 56,6 tahun, dan rerata berat badan 93,7 kg. Luaran primer ialah perubahan pada kadar HbA1c dari baseline hingga minggu ke-40.

Hasil: Estimasi perubahan rerata kadar HbA1c masing-masing dari baseline hingga minggu ke-40 untuk tirzepatide 5 mg ialah -2,01 percentage point, tirzepatide 10 mg sebesar -2,24 percentage point, tirzepatide 15  mg sebesar -2,30 percentage point. Sementara itu, untuk semaglutide 1 mg sebesar -1,86 percentage point.

Estimasi perbedaan antara tirzepatide 5 mg vs semaglutide 1 mg sebesar -0,15 percentage point; tirzepatide 10 mg vs semaglutide 1 mg sebesar -0,39 percentage point; dan tirzepatide 15 mg vs semaglutide 1 mg sebesar -0,45 percentage point.

Tampak bahwa tirzepatide pada semua rentang dosis non-inferior dan lebih superior daripada semaglutide 1 mg. Penurunan berat badan lebih besar pada grup tirzepatide daripada grup semaglutide. Kejadian merugikan yang paling banyak ditemukan ialah keluhan gastrointestinal dengan derajat ringan hingga sedang baik di grup tirzepatide maupun semaglutide (mual 17-22% vs 18%, diare 13-16% vs 12%, dan muntah 6-10% vs 8%).

Pada pasien yang diberikan tirzepatide dilaporkan adanya hipoglikemia sebanyak 0,6% di grup 5 mg, 0,2% di grup 10 mg, dan 1,7% di grup 15 mg. Sementara itu, untuk grup semaglutide sebanyak 0,4%. Kejadian merugikan serius dilaporkan berkisar dari 5-7% pasien di grup tirzepatide berbanding 3% di grup semaglutide.

Kesimpulan: Pada pasien diabetes mellitus tipe 2, tirzepatide non-inferior dan superior terhadap semaglutide dalam hal rerata perubahan kadar HbA1c dari baseline hingga minggu ke-40.

Ulasan Alomedika

Tirzepatide merupakan dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide-GLP-1 receptor agonist. Strukturnya terdiri dari sekuens asam amino polipeptida dengan C20 fatty acid moiety. Waktu paruhnya sekitar 5 hari sehingga memungkin pemberian sekali seminggu saja.

Tirzepatide bekerja dengan meniru efek inkretin alami (incretin based therapy) yang bekerja sebagai insulinotropik maupun glukagonotropik menurut glucose-dependent manner. Ini berarti obat mampu memicu pelepasan insulin sekaligus menekan produksi glukagon saat hiperglikemia dan meningkatkan produksi glukagon tapi menahan pelepasan insulin saat hipoglikemia.

Berbeda dari tirzepatide, semaglutide merupakan long-acting GLP-1 receptor agonist murni.  Semaglutide bekerja sebagai insulinotropik menurut glucose dependent manner, tetapi efek supresi glukagonnya tidak sama dengan tirzepatide. Perbedaan efikasi antar kedua agen ini terhadap penurunan kadar glukosa dan berat badan belum dievaluasi. Studi ini bermaksud untuk menjawab isu tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan percobaan fase 3 selama 40 minggu, label terbuka, grup paralel, kontrol aktif secara multicenter di 128 pusat kesehatan yang tersebar di Amerika Serikat, Argentina, Australia, Brasil, Kanada, Israel, Meksiko, dan Inggris.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi:

Kriteria inklusi mencakup umur 18 tahun ke atas, diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol dengan metformin dosis 1500 mg/hari, dengan kadar HbA1c 7-10,5%, indeks massa tubuh (BMI) ≥ 25 kg/m2, dan berat badan stabil selama 3 bulan sebelum tanggal perekrutan.

Kriteria eksklusi adalah diabetes mellitus tipe 1, estimasi laju filtrasi glomerulus < 45 ml/menit/1,73m², riwayat pankreatitis, serta adanya salah satu dari kondisi berikut: nefropati diabetik nonproliferatif, proliferatif, atau diabetic maculopathy.

Pengacakan:

Pasien secara acak akan dialokasikan menurut rasio 1:1:1:1 untuk mendapat injeksi subkutan seminggu sekali tirzepatide dosis 5 mg, 10 mg, 15 mg, atau kontrol aktif semaglutide 1 mg selama 40 minggu yang diikuti oleh 4 minggu pengamatan keamanan. Pasien distratifikasi menurut negara dan kadar HbA1c baseline ≤ 8,5% atau >8,5%.

Luaran:

Luaran primer adalah rerata perubahan kadar HbA1c sejak baseline hingga minggu ke-40. Luaran sekunder meliputi perubahan pada berat badan, pencapaian target HbA1c < 7% dan < 5,7%, profil lipid, HOMA2-IR, dan kadar glukagon puasa. Luaran keamanan mencakup kejadian efek samping dan penghentian tirzepatide atau semaglutide akibat dari efek samping serius.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 2526 pasien yang masuk skrining, 1879 pasien memenuhi syarat inklusi penelitian dan menjalani randomisasi untuk menerima tirzepatide atau semaglutide. Karakteristik demografi dan klinis serupa di antara grup yang dibandingkan. Rerata durasi diabetes ialah 8,6 tahun, Rerata HbA1c 8,28%, dan rerata berat tubuh saat baseline ialah 93,7 kg.

Kontrol Kadar Glukosa Darah:

Luaran primer menunjukkan bahwa estimasi perubahan rerata HbA1c masing-masing dari baseline hingga minggu ke-40:

• Tirzepatide 5 mg: -2,01 percentage point

• Tirzepatide 10 mg: -2,24 percentage point

• Tirzepatide 15 mg: -2,30 percentage point

• Semaglutide 1 mg: -1,86 percentage point

Estimasi perbedaan antara tirzepatide 5 mg vs semaglutide sebesar -0,15 percentage point, tirzepatide 10 mg vs semaglutide sebesar -0,39 percentage point, dan tirzepatide 15 mg vs semaglutide sebesar -0,45 percentage point. Tampak jelas bahwa tirzepatide pada semua rentang dosis non-inferior dan lebih superior daripada efek semaglutide 1 mg untuk penurunan kadar HbA1c.

Luaran Sekunder:

Hal serupa tampak pula pada analisis luaran sekunder, di mana penurunan berat badan lebih besar pada grup tirzepatide daripada grup semaglutide. Rerata penurunan berat badan pada kelompok tirzepatide dosis 5 mg sebesar -7,6 kg, dosis 10 mg sebesar -9,3 kg, dan dosis 15 mg -11,2 kg, sedangkan rerata pada kelompok semaglutide 1 mg sebesar -5,7 kg.

Selain itu, ditemukan pula bahwa kadar serum very-low-density lipoprotein (VLDL) lebih rendah dan kadar serum high-density lipoprotein (HDL) lebih tinggi di grup tirzepatide daripada grup semaglutide.

Keamanan:

Kejadian merugikan yang paling banyak ditemukan ialah keluhan gastrointestinal dengan derajat ringan hingga sedang dengan komposisi seimbang baik di grup tirzepatide maupun semaglutide.

Pada pasien yang diberikan tirzepatide dilaporkan adanya hipoglikemia sebanyak 0,6% pada grup 5 mg, 0,2% pada grup 10 mg, dan 1,7% pada grup 15 mg. Sedangkan untuk grup semaglutide sebanyak 0,4%.

Kejadian merugikan serius dilaporkan berkisar dari 5-7% pasien di grup tirzepatide berbanding 3% di grup semaglutide.

Kelebihan Penelitian

Salah satu kelebihan utama studi ini adalah penggunaan komparator aktif bukan plasebo. Studi ini juga dilakukan dalam jumlah sampel yang besar dan pada layanan kesehatan di berbagai negara, sehingga meningkatkan kekuatan bukti dan generalitas.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah penggunaan desai open label yang berpotensi menimbulkan bias. Studi ini juga memiliki durasi yang relatif pendek (40 minggu). Selain itu, meskipun dilakukan pada multicenter, pasien etnis Asia yang terlibat masih sangat sedikit sehingga penerjemahan bukti pada populasi Asia mungkin terbatas.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Di Indonesia, diabetes mellitus tipe 2 merupakan salah satu penyakit endokrin yang paling banyak ditemukan. Studi ini menunjukkan bahwa tirzepatide efektif dan aman dalam terapi diabetes mellitus tipe 2. Pemberiannya yang hanya sekali seminggu juga lebih praktis bagi pasien. Oleh karenanya, hasil studi sangat bisa diterapkan di Indonesia. Meski begitu, saat ini tirzepatide belum memiliki izin edar di Indonesia.