Resistensi Insulin dan Fungsi Kognitif

Oleh :
dr. Nathania S. Sutisna

Insulin dan reseptor insulin pada sel memiliki peran dalam regulasi kadar glukosa dan metabolismenya pada sel-sel tubuh. Insulin pada otak diketahui berperan dalam fungsi kognitif. Resistensi insulin, sebagai salah satu patomekanisme diabetes mellitus, diduga turut berperan dalam penurunan fungsi kognitif.

Diabetes mellitus merupakan penyakit kronis yang dapat menyebabkan komplikasi pada berbagai organ. Disfungsi kognitif dapat dikatakan sebagai salah satu komplikasi dari diabetes mellitus. Penurunan fungsi kognitif pada diabetes mellitus dapat disebabkan karena:

  • Resistensi insulin
  • Gangguan mikrovaskular dan makrovaskular, terutama yang mengakibatkan kejadian berhubungan dengan serebrovaskular
  • Tidak adanya C-peptide

  • Tidak adanya alel ApoE-4
  • Hipoglikemia [1]

Dibandingkan dengan populasi yang tidak memiliki diabetes mellitus, orang dengan diabetes mellitus memiliki peningkatan risiko 1.5 kali lipat mengalami penurunan fungsi kognitif dan 1.6 kali lipat risiko dementia di masa mendatang. [2] Artikel ini akan membahas disfungsi kognitif pada diabetes melllitus yang disebabkan oleh resistensi insulin.

cognitive

Peran Insulin pada Otak

Insulin pada otak mamalia tersebar pada beberapa daerah otak, yaitu bulbus olfaktorius, korteks serebral, hipotalamus, hipokampus, dan serebelum. [3] Peran insulin dalam otak secara pasti masih belum diketahui dan masih dalam penelitian lebih lanjut. Sama seperti fungsinya pada sel-sel tubuh perifer, insulin pada otak diduga berperan dalam metabolisme glukosa. Otak memerlukan 25% dari glukosa tubuh dan 20% oksigen tubuh untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya. [1,4] Peningkatan metabolisme glukosa pada otak terlihat pada kondisi hiperinsulinemia, yang dibuktikan dengan positron emission tomography (PET) scan.[5]

Hipotesis lain menyatakan bahwa metabolisme glukosa pada otak tidak tergantung pada insulin. Reseptor GLUT-3 merupakan reseptor glukosa yang ada pada sebagian besar sel neuron, sementara GLUT-1 digunakan pada sel glia dan sel endotel di otak untuk memasukkan glukosa. Transportasi glukosa ke dalam sebagian besar sel-sel di otak ini tidak dipengaruhi oleh insulin. Peran insulin dalam hal ini, selain sebagai pengatur metabolisme glukosa, adalah sebagai peptida neuroregulator. [6]

Resistensi insulin terjadi ketika insulin yang menempel di reseptor sel kehilangan fungsinya. Proses ini menyebabkan peningkatan sekresi insulin dari pankreas sebagai konsekuensi dari kadar gula darah yang tinggi dan untuk menjaga homeostasis glukosa. Peningkatan insulin di perifer menyebabkan perubahan kadar insulin di otak. Transporter insulin pada sawar otak mengalami penurunan regulasi pada konsisi hiperinsulinemia kronik sehingga menyebabkan penurunan dari kadar insulin di dalam cairan serebrospinalis. [4]

Mekanisme pasti resistensi insulin mempengaruhi fungsi kognitif masih belum diketahui secara jelas. Hipotesis sementara menyatakan bahwa resistensi insulin memiliki efek pada neurotransmisi dan pembentukan memori, termasuk gangguan aktivitas kolinergik yang merupakan proses dari penyakit Alzheimer. Penyakit Alzheimer adalah penyakit yang diawali dengan menurunnya sinaps dan terjadi gangguan memori. Aktivitas insulin ditemukan menurun pada penyakit Alzheimer. Mekanisme kedua yang mungkin adalah peningkatan potensiasi sinaps jangka panjang (long term potentiation atau LTP) dimana terjadi peningkatan regulasi aktivasi reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dengan adanya insulin. Proses ini mengambil bagian dalam pembentukan memori. [1]

Pemberian insulin dalam penelitian untuk mencari hubungan dengan fungsi kognitif dapat dilakukan secara intravena dan intranasal. Pada keduanya, potensi terjadinya hipoglikemia, efek samping dari pemberian insulin, harus tetap diwaspadai. Pemberian insulin dosis tinggi (15 mU/kgBB x menit) dibandingkan dosis rendah (1.5 mU/kgBB x menit) dilaporkan dapat meningkatkan fungsi memori dan perhatian pada saat infus diberikan. Studi ini menggunakan sampel orang yang muda dengan fungsi kognitif yang normal. [7] Studi lain pada sampel orang tua yang normal menunjukkan bahwa insulin intravena tidak meningkatkan performa memori. [8]

Studi pertama (pilot study) yang membandingkan pemberian insulin intranasal dalam dosis 20 dan 40 unit internasional dibandingkan dengan plasebo menemukan bahwa pada kelompok intervensi terdapat gangguan memori yang lebih sedikit dan kemampuan fungsional yang lebih tinggi. Sampel pada studi ini menggunakan pasien dengan mild cognitive impairment (gangguan kognitif ringan) dan penyakit Alzheimer. [9]

Penelitian kohort pada 422 subjek lanjut usia (di atas 65 tahun) dengan fungsi kognitif yang normal (diukur dengan Korean Mini Mental Status Examination/MMSE, atau Korean geriatric depression score tool/GDS-K, atau Korean dementia screening questionaire/KDSQ) menemukan bahwa peningkatan resistensi insulin berhubungan secara signifikan sengan penurunan fungsi kognitif pada monitoring selama 6 tahun. Namun, perubahan fungsi kognitif ini tidak berhubungan dengan baseline HbA1c, Indeks massa tubuh (IMT), ∆ HbA1c, maupun ∆ IMT. [10]

Kesimpulan

Diabetes mellitus merupakan penyakit kronis yang memiliki komplikasi ke berbagai organ. Gangguan fungsi kognitif merupakan salah satu dari komplikasi diabetes mellitus, meskipun belum diketahui secara pasti mekanismenya. Penderita diabetes mellitus memiliki peningkatan risiko 1.5 kali lipat mengalami penurunan fungsi kognitif. Salah satu patogenesis diabetes mellitus yang dapat menyebabkan penurunan fungsi kognitif adalah resistensi insulin.

Mekanisme kerja insulin pada otak manusia secara pasti masih dalam penelitian. Peranan resistensi insulin pada otak manusia yang berpengaruh terhadap fungsi kognitif, terutama daya ingat, masih belum dapat dipastikan. Kondisi resistensi insulin kronis di perifer dapat menyebabkan penurunan kadar insulin dalam cairan serebrospinalis karena terjadi gangguan pada sawar otak.

Resistensi insulin diduga berperan dalam proses penyakit Alzheimer, yaitu dengan mengganggu aktivitas kolinergik dan reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA). Pemberian insulin intranasal pada penderita Alzheimer, ditemukan dapat memperbaiki gangguan memori dan menghasilkan kemampuan fungsional yang lebih baik dibandingkan plasebo pada sebuah pilot study. Penelitian pemberian insulin intravena pada kelompok yang tidak mengalami penyakit Alzheimer masih belum memberikan hasil yang konsisten.

Peningkatan resistensi insulin ditemukan dapat menurunkan fungsi kognitif pada orang tua yang diukur dengan MMSE. Penurunan fungsi kognitif ini tidak berhubungan dengan kondisi hiperglikemia dan obesitas.

Referensi