Patofisiologi xanthelasma berhubungan dengan akumulasi sel-sel makrofag yang banyak mengandung deposit lemak di lapisan dermis sehingga menimbulkan plak berwarna kekuningan di kelopak mata. Keadaan ini sering dikaitkan dengan kondisi hiperlipidemia baik hiperlipidemia primer maupun sekunder akibat penyakit lain. Tingginya level low density lipoprotein (LDL) dalam darah diperkirakan dapat menyebabkan lipoprotein masuk ke dalam lapisan dermis melalui dinding kapiler dan difagositosis oleh makrofag.

Pada kasus xanthelasma dengan kondisi normolipidemia, perlu dipertimbangkan adanya trauma, inflamasi, atau infeksi. Pada saat trauma atau infeksi, dapat terjadi peningkatan permeabilitas kapiler sehingga lipoprotein dapat masuk ke dalam dermis. Selain itu, daerah dengan pergerakan konstan seperti kedipan pada kelopak mata mempunyai tingkat kebocoran kapiler dua kali lebih besar dibandingkan daerah tanpa pergerakan. Selain itu, xanthelasma pada kasus normolipidemia diperkirakan dapat terjadi akibat penyerapan LDL yang teroksidasi oleh sel makrofag atau akibat rendahnya high density lipoprotein (HDL).[2,3,8]