Patofisiologi heat stroke berkaitan dengan gangguan termoregulasi yang menyebabkan  pasien tidak dapat mengompensasi kehilangan panas dalam tubuh, sehingga terjadi peningkatan suhu inti tubuh. Suhu inti tubuh yang meningkat dapat menyebabkan efek sitotoksik dan respons inflamasi secara langsung, di mana akhirnya dapat menyebabkan kegagalan multi organ jika siklus tersebut tidak segera ditangani.[1,7]

Pada kondisi normal, termoregulasi secara efisien akan meningkatkan suhu inti tubuh hanya 1°C untuk setiap 25‒30°C perubahan suhu lingkungan. Selain itu, protein heat-shock akan memperbaiki kerusakan yang disebabkan oleh kondisi hipertermia.[7]

Tubuh dapat menghilangkan panas tubuh melalui peningkatan curah jantung, vasokonstriksi splanchnic circulation, dan berkeringat. Suhu inti tubuh harus dipertahankan pada kisaran suhu yang efektif untuk protein heat-shock bekerja. Namun, jika kelembaban lingkungan >75% dan suhu di luar tubuh melebihi suhu kulit, transfer panas tubuh melalui pendinginan evaporatif, radiasi, konduksi, dan konveksi menjadi tidak efektif.[7]