Penggunaan Aspirin dan Clopidogrel pada Stroke Iskemik Minor

Oleh :
dr. Nathania S. Sutisna

American Heart Association (AHA) tahun 2018, mengeluarkan rekomendasi baru penggunaan aspirin dan clopidogrel (terapi antiplatelet ganda) untuk stroke iskemik minor akut yang dimulai pada 24 jam pertama pasca kejadian hingga 21 hari dan dilanjutkan dengan clopidogrel saja hingga hari ke-90. Terapi ini dapat memberikan keuntungan untuk menghindari kejadian stroke iskemik dalam 90 hari pasca kejadian pertama.[1]

Aspirin dan clopidogrel merupakan obat golongan antiplatelet. Aspirin memiliki efek antitrombotik melalui mekanismenya dalam inhibisi PGH-synthase/COX dengan secara ireversibel membuat asetilasi pada kelompok serin yang spesifik (serin yang terdapat pada COX-1 dan COX-2). Hal ini akan menurunkan produksi dari prostaglandin dan TXA2 (thromboxane A2) yang dapat menurunkan agregrasi platelet.[2] Metabolit aktif dari clopidogrel mengikat secara ireversibel pada reseptor P2Y12 pada platelet, sehingga menurunkan fungsi platelet dan disebut sebagai inhibitor platelet.[3]

Depositphotos_126521342_m-2015

Rekomendasi terbaru dari AHA untuk penggunaan aspirin dan clopidogrel ini ditujukan untuk stroke iskemik minor dan juga TIA (transient-ischemic stroke) dengan risiko tinggi. Stroke iskemik minor didefinisikan sebagai stroke yang memiliki skor NIHSS (National institute of health stroke score) ≤ 3 dan TIA risiko tinggi dideskripsikan sebagai skor ABCD2 ≥ 4.[1] NIHSS menilai keparahan stroke dari berbagai aspek, yaitu: kesadaran, gerak bola mata, penglihatan, kelumpuhan wajah, kekuatan motorik, ataksia, sensorik, ada tidaknya afasia, disartria, dan inatensi[4]. Skor ABCD2 untuk TIA dinilai dari age (usia), blood pressure (tekanan darah), clinical features (kondisi klinis), duration (durasi), dan diabetes mellitus.[1]

Stroke Berulang pasca Stroke Iskemik Minor atau TIA

Angka kejadian terkait kardiovaskular (kematian akibat penyebab kardiovaskular, stroke nonfatal, sindrom koroner akut) pada penelitian yang melibatkan lebih dari 3000 pasien dengan TIA atau stroke minor dalam 5 tahun adalah 12.9% dan setengah dari kejadian tersebut terjadi pada tahun kedua hingga kelima. Terdapat 341 kejadian stroke fatal dan nonfatal dari 3847 pasien (8.9%).[5]

Risiko stroke berulang meningkat seiring dengan waktu pasca kejadian TIA atau stroke iskemik minor, risiko stroke berulang pasca TIA pada akhir bulan pertama dan bulan ketiga adalah masing-masing 11.5% dan 17.3% dan pada stroke iskemik minor adalah masing-masing 15% dan 18.5%.[6]

Manfaat Kombinasi Aspirin dan Clopidogrel

Antiplatelet aspirin dalam beberapa penelitian ditemukan dapat menurunkan risiko kejadian stroke berulang hingga 20%.[7] Pada studi Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) tahun  2013 oleh Wang, et al., angka kejadian stroke menurun sebanyak hingga 32% pada kelompok yang diberikan kombinasi aspirin dan clopidogrel dibandingkan aspirin saja untuk kejadian stroke iskemik minor atau TIA.[8] Penemuan ini senada dengan penelitian tahun 2018 oleh Johnston, et al., yang menemukan bahwa kombinasi aspirin dan clopidogrel dapat menurunkan angka rekurensi dari kejadian iskemik (stroke iskemik, infark miokard atau kematian akibat kejadian iskemik) secara bermakna hingga 25%.[7]

Penelitian tahun 2018 oleh Johnston, et al., juga menemukan bahwa pemberian kombinasi aspirin dan clopidogrel meningkatkan risiko terjadinya perdarahan dibandingkan aspirin saja. Dalam waktu 90 hari, dari 1000 pasien yang diberikan kombinasi aspirin dan clopidogrel, dapat menghindari kurang lebih 15 kejadian iskemik tetapi menyebabkan 5 kejadian perdarahan mayor. Kejadian perdarahan mayor didefinisikan sebagai perdarahan intrakranial simtomatik, perdarahan intraokular yang menyebabkan gangguan penglihatan, kondisi yang menyebabkan transfusi lebih dari 2 unit PRC / packed red cells, kebutuhan perawatan atau pemanjangan lama rawat atau kematian karena perdarahan).[7] Temuan ini berbeda dengan penelitian sebelumnya oleh Wang, et al., (2013) yang tidak menemukan perbedaan bermakna kejadian perdarahan pada kelompok kombinasi aspirin dan clopidogrel dengan kelompok aspirin saja.[8]

Risiko Kombinasi Aspirin dan Clopidogrel

Studi literatur dan meta analisis membandingkan kombinasi clopidogrel dan aspirin ditemukan bahwa terjadi peningkatan yang signifikan pada risiko perdarahan dibandingkan dengan aspirin saja atau clopidogrel saja. Peningkatan risiko yang dimaksud adalah semua perdarahan, terutama saluran cerna. Penggunaan aspirin sendiri meningkatkan risiko perdarahan, terutama pada saluran cerna, dibandingkan dengan plasebo. Peningkatan ini tidak ditemukan pada perdarahan yang fatal, perdarahan intrakranial atau kematian nonkardiovaskular, meskipun demikian risiko perdarahan ini tetap harus dipertimbangkan dalam pertimbangan keuntungan dan risiko (risk and benefit).[9]

Kedua penelitian ini menggunakan dosis dan pemberian clopidogrel dan aspirin yang berbeda. Johnston, et al., (2018) menggunakan loading dose clopidogrel 600 mg hari pertama dilanjutkan dengan 75 mg per hari hingga hari ke-90 dan dosis aspirin dalam rentang 50 – 325 mg. Wang, et al., (2013) menggunakan loading dose clopidogrel 300 mg dilanjutkan dengan 75 mg per hari hingga hari ke-90 dan loading dose aspirin 75 – 300 mg hari pertama dilanjutkan 75 mg per hari hanya hingga hari ke-21.[7,8]

Studi Lanjutan

Studi lanjutan diperlukan untuk menentukan efektivitas dari kombinasi aspirin dan clopidogrel, terutama dosis, untuk mengurangi risiko kejadian stroke berulang dan juga efek sampingnya terhadap kejadian perdarahan. Dosis yang digunakan sebaiknya disesuaikan dengan etnis pasien, salah satunya adalah karena metabolisme clopidogrel dipengaruhi oleh genetik yang berbeda antara etnis Kaukasia, Hispanik dan Asia.[10]

Kesimpulan dan Implikasi Klinis

Kombinasi antiplatelet ganda yaitu aspirin dan clopidogrel pada kejadian stroke iskemik minor (skor NIHSS ≤ 3) dan TIA risiko tinggi (skor ABCD ≥ 4) direkomendasikan oleh American Heart Association untuk diberikan dalam jangka waktu 24 jam pertama sejak kejadian hingga hari ke-21 dan dilanjutkan dengan clopidogrel saja hingga hari ke-90 ditemukan dapat memberikan keuntungan untuk pencegahan stroke berulang. Dosis yang pernah ditemukan menguntungkan secara klinis dan digunakan pada penelitian dengan etnis mayoritas Asia adalah loading dose clopidogrel 300 mg dilanjutkan dengan 75 mg per hari selama 90 hari dan loading dose aspirin 75 – 300 mg dilanjutkan dengan 75 mg per hari selama 21 hari.

Efek samping yang perlu diperhatikan adalah timbulnya perdarahan. Pada beberapa studi tidak ditemukan efek samping perdarahan yang bermakna pada penggunaan kombinasi aspirin dan clopidogrel. Penggunaan aspirin sendiri ditemukan meningkatkan risiko perdarahan, terutama saluran cerna, dibandingkan dengan plasebo. Sehingga, pertimbangan risk and benefit, skrining faktor risiko perdarahan, dan edukasi mengenai tanda dan gejala perdarahan perlu dilakukan sebelum menjalankan protokol pemberian dual antiplatelet pada stroke iskemik minor dan TIA dengan risiko tinggi.

Referensi