Facebook 
Masuk dengan Email
Farmakologi Fluorouracil
Farmakologi fluorouracil (fluorourasil) adalah sebagai agen kemoterapi yang diabsorpsi di permukaan liver sebesar 28 – 100%. Kemudian didistribusikan secara sistemik melalui penetrasi cairan ekstraseluler dan interseluler sebanyak 22% dari total cairan tubuh. Fluorouracil dapat menembus mukosa sawar otak dan memiliki volume distribusi sebesar 8-11 L/m2 serta memiliki kekuatan mengikat protein plasma sebesar 10%. Ambang toksisitas fluorouracil bervariasi sesuai dengan rute administrasinya. Selanjutnya, fluorouracil akan teraktivasi pada sel target dan dimetabolisme di dalam hepar oleh enzim dihidropirimidin dehydrogenase (DPD). Fluorouracil di dalam sel dipecah menjadi metabolit aktif dan metabolit inaktif. [3,6-8]
Farmakokinetik
Metabolit aktif fluorouracil terdiri dari fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP), fluorouridine triphosphate (FUTP), dan fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP). Bentuk metabolit aktif tersebut merusak sintesis RNA dan menghambat kerja enzim timidilat sintase pada DNA, sehingga terjadi kegagalan sintesis DNA dari sel-sel kanker. Disamping itu, hasil metabolisme fluorouracil merusak RNA dengan cara menggantikan gugus urasil di dalam RNA, sehingga terjadi kegagalan replikasi RNA sel-sel kanker. [6,8]
Sedangkan metabolit inaktif fluorouracil akan menghasilkan dihydrofluorouracil (DHFU). DFHU diinaktivasi oleh enzim dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). DFHU adalah rate-limiting step katabolisme dari fluorouracil pada sel normal dan sel tumor, dan proporsi dari pengrusakan menjadi metabolit tidak aktif mencapai 60%-80%. [6,8]
Farmakodinamik
Fluorouracil diabsorbsi dan dimetabolisme di liver, kemudian didistribusikan ke sel target dengan durasi 2 jam mencapai onset dalam plasma. Waktu paruh selama 30 menit. Sisa metabolisme terbanyak akan diekskresikan melalui CO2, selain itu juga diekskresikan melalui sistem bilier dan urine. Resistensi fluorouracil terhadap sel-sel kanker disebabkan ekspresi berlebih enzim timidilat sintase (TS).
Absorbsi
Fluorourasil diabsorbsi di permukaan liver, dengan waktu paruh selama 30 menit. [5,6,8]
Distribusi
Fluorouracil akan teraktivasi di sel target dengan durasi 2 jam untuk mencapai onset dalam plasma. [6,8]
Metabolisme
Setelah fluorouracil diabsorbsi, fluorouracil di metabolisme di liver dan diubah menjadi metabolit aktif 5-fluoroxyuridine monophosphate (F-UMP). F-UMP kemudian akan menggantikan gugus urasil di dalam RNA dan menghambat proses RNA, sehingga dapat menghambat pertumbuhan sel-sel kanker. Metabolit aktif lain yaitu 5-5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-O-monofosfat (F-dUMP), menghambat timidilat sintase sehingga terjadi deplesi dari timidin trifosfat (TTP), satu dari empat nukleotida triphosphate yang digunakan dalam sintesis DNA. Metabolit fluorouracil lainnya masuk ke dalam RNA dan DNA, yang akan berefek pada proses dan fungsi RNA serta DNA. [5,8] Sedangkan pada penatalaksanaan keloid, fluorouracil bekerja dengan mengganggu replikasi DNA dalam sel yang membelah dengan menghambat sintesis pirimidin timidin dan berkompetisi dengan urasil.
Eliminasi
Sisa metabolisme fluorouracil terbesar akan diekskresikan sebagai CO2 dan 2%-3% akan diekskresikan melalui sistem bilier. Kurang dari 10% akan diekskresikan melalui urine. [5,8]
Resistensi
Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme resistensi fluorouracil. Namun teori yang paling sering dipercaya adalah ekspresi berlebih enzim timidilat sintase (TS). TS merupakan target inhibisi utama dari pemberian fluorouracil. Inhibisi TS dapat menyebabkan blokade sintesis DNA, pemecahan rantai DNA, dan kematian sel. Pada sel-sel kanker, ekspresi dan aktivitas TS memegang peran dalam perkembangan resistensi. Saat terpapar oleh fluorouracil, ekspresi TS akan menimbulkan upregulasi TS pada sel-sel kanker. Sehingga dapat terjadi resistensi fluorouracil pada sel-sel tersebut. [14,15]
