Farmakologi Fluconazole
Farmakologi fluconazole adalah sebagai obat antifungi sistemik golongan triazol. Fluconazole lebih poten dan spesifik dalam menghambat sintesis sterol jamur. [1,2]
Farmakodinamik
Fluconazole bekerja pada enzim sitokrom P-450 lanosterol 14-alpha-demethylase yang berfungsi dalam biosintesis ergosterol. Mekanisme spesifik berupa pembentukan ikatan atom nitrogen bebas dari cincin azol dengan atom besi pada heme dari enzim. Kondisi ini akan mencegah aktivasi oksigen dan demetilasi lanosterol, sehingga menghambat biosintesis ergosterol yang merupakan komponen penting dari membran sel jamur. Hilangnya sterol normal tersebut sejalan dengan akumulasi 14 alpha-methyl sterols yang bersifat toksik pada membran sel jamur dan dapat menghentikan pertumbuhan sel. [9-11]
Farmakokinetik
Farmakokinetik fluconazole hampir sama baik pada pemberian per oral dan intravena. Obat dapat diserap secara cepat dan sempurna dari saluran pencernaan. [1]
Absorpsi
Penyerapan fluconazole sangat baik di saluran pencernaan tanpa dipengaruhi makanan. Studi klinis pada pasien sehat yang mendapat 50 mg/kg fluconazole menunjukan Tmax tercapai dalam 3 jam.
Konsentrasi puncak plasma pada pasien sehat berpuasa dicapai dalam 1-2 jam setelah konsumsi obat. Steady-state concentration tercapai dalam 5-10 hari setelah konsumsi per oral dosis 50-400 mg sekali sehari. Rerata Area Under the Curve (AUC) adalah 20,3 pada pasien sehat yang mendapat fluconazole 25 mg. [1]
Distribusi
Fluconazole memiliki tingkat kelarutan air yang tinggi dengan volume distribusi mendekati total body water sekitar 0,7-1 L/kg dan ikatan dengan protein plasma yang rendah. Fluconazole dapat ditemukan pada urine, kulit dan kuku, vagina dan sekret vagina, saliva, sputum, mata, ASI, hingga cairan serebrospinal melewati sawar darah otak. Permeabilitas meningen terhadap fluconazole dapat meningkat pada keadaan inflamasi seperti pada kasus meningitis. [1,4]
Metabolisme
Fluconazole dimetabolisme secara minimal di hati. Obat ini merupakan inhibitor CYP2C9, CYP3A4, dan CYP2C19.
Dua jenis metabolit dapat terdeteksi di urine pasien sehat yang mengonsumsi 50 mg fluconazole. Metabolit ini adalah metabolit glukoronidasi dan N-oksida. [1]
Eliminasi
Waktu paruh fluconazole adalah sekitar 22-31 jam. Proses eliminasi melalui ekskresi ginjal dalam bentuk unchanged drug (80%) dan metabolit (11%) pada urin. Farmakokinetik fluconazole dapat dipengaruhi oleh gangguan fungsi ginjal, dimana klirens kreatinin berbanding terbalik dengan waktu paruh eliminasi, sehingga perlu pengurangan dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. [4,8]
Resistansi
Fluconazole telah direkomendasikan oleh Infectious Diseases Society of America (IDSA) sebagai pengobatan lini pertama untuk infeksi Candida sp. Sekitar 7% dari seluruh isolat bloodstream yang diuji di CDC resistan terhadap fluconazole. Lebih dari 70% isolat yang resistan tersebut berasal dari spesies Candida glabrata atau Candida krusei. [13,14]
Fluconazole bersifat fungistatik, sehingga terdapat peluang untuk terjadinya acquired resistance terhadap antifungi ini. Resistansi fluconazole dapat timbul akibat perubahan jumlah dan fungsi enzim target (lanosterol 14-α-demethylase), perubahan terhadap akses pada enzim tersebut, atau kombinasi keduanya. [1] Sementara jika ditinjau dari segi molekuler, mekanisme resistansi melibatkan gen pada jalur biosintesis ergosterol, transporter obat, perubahan pada ploidy, dan hilangnya heterozigositas.[10]
