Pengawasan klinis perlu dilakukan jika procaine penicillin G diberikan pada pasien dengan asthma, sindrom Brugada, abnormalitas konduksi kardiak, gangguan fungsi ginjal, ibu hamil, menyusui, dan anak-anak. Secara umum, penggunaan pada ibu hamil dan menyusui dianggap aman, namun awasi klinis ibu dan bayi jika penggunaan dilakukan jangka panjang atau dalam dosis besar.

Efek samping procaine penicillin G dapat memperburuk kondisi pasien asthma, sindrom Brugada, dan pasien dengan aritmia. Awasi klinis pasien dan lakukan penanganan segera jika dicurigai timbul efek samping.

Jika  procaine penicillin G digunakan untuk tata laksana infeksi Staphylococcus sp, lakukan tes resistensi sebelum pemberian.