Klorokuin Fosfat dan Remdesivir Sebagai Terapi COVID- 19

Oleh :
dr. Nathania S. Sutisna

Klorokuin fosfat, obat antimalaria yang telah lama digunakan, dan remdesivir ditemukan dapat mengobati penyakit emerging disease COVID-19 yang disebabkan oleh virus Novel Corona-2019 (2019-nCoV). Kedua obat ini telah ditemukan memiliki dampak positif pada kasus infeksi virus Corona lainnya seperti SARS-CoV dan MERS-CoV.

Kemenkes ft Alodokter Alomedika 650x250

 

Data yang dilaporkan dari Badan Kesehatan Dunia (WHO) pada 20 Februari 2020 menyebutkan bahwa secara global terdapat 75.748 kasus COVID-19, dengan persentase terbesar terdapat di negara Cina. Kematian yang sudah tercatat akibat COVID-19 sejumlah 2.129 kasus.[1]

Sebagaimana sebuah emerging disease, belum ada tatalaksana spesifik untuk pengobatan Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) ini. Tatalaksana medis yang diberikan bersifat suportif, antara lain pemberian oksigen suplemental dengan target saturasi oksigen di atas 90%, pemberian cairan secara konservatif bila tidak ada bukti renjatan, dan pemberian antimikroba empirik yang mengikuti pedoman tatalaksana pneumonia komunitas (Community-acquired pneumonia).[2]

Klorokuin

Penelitian-penelitian yang ada saat ini banyak ditemukan pada obat-obatan yang diteliti untuk penyakit virus sejenis, seperti SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus) dan MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus). Obat-obatan baru telah dicoba sebagai terapi untuk COVID-19 antara lain klorokuin fosfat dan beberapa antivirus seperti salah satunya adalah Remdesivir.

Klorokuin Fosfat sebagai Terapi COVID-19

Klorokuin fosfat dikenal luas sebagai agen antimalaria. Aktivitas antivirus dari klorokuin ditemukan untuk virus Human Immunodeficiency (HIV) dan SARS-CoV. Penelitian klorokuin sebagai antiretorivus secara in vitro ditemukan bahwa klorokuin bekerja dengan menghambat glikosilasi dari partikel-partikel virus dan bersifat spesifik terhadap replikasi dari HIV.

Mekanisme Kerja Klorokuin Fosfat

Peningkatan pH endosomal dan penghambatan glikosilasi juga ditemukan sebagai mekanisme kerja klorokuin dalam menghambat replikasi dari SARS-CoV secara in vitro. Lebih dalam lagi, dengan adanya penghambatan glikosilasi, kemungkinan terjadi adanya interaksi spesifik antara klorokuin dengan glukosiltransferase.[3] ACE2 merupakan komponen dari permukaan SARS-CoV yang memediasi masuknya virus ke sel melalui ikatan dengan protein S (spike). Penghambatan ACE2 merupakan target kerja dari klorokuin.[4]

Asam sialat merupakan salah satu komponen virus yang terkait dengan glikoprotein dan gangliosida. Komponen ini digunakan untuk virus sebagai reseptor untuk masuk ke dalam sel. Virus yang menggunakan komponen ini antara lain virus corona, influenza, parainfluenza, mumps, rota, noro dan virus DNA-tumor.[5] Penghambatan dari biosintesis dari asam sialat merupakan salah satu target kerja klorokuin sebagai antivirus.[3] Secara in vivo, klorokuin juga memiliki dampak untuk memodulasi imun yang bersifat sinergis dengan aksi antivirusnya.[6]

Klorokuin pada penghambatan SARS-CoV pada kultur yang dibuktikan dengan Real Time Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) ditemukan pada fase sebelum infeksi, setelah inisiasi dan infeksi, sehingga memiliki keuntungan klinis sebagai obat profilaktik dan terapeutik.[7] Sampai pada saat ini, masih berjalan uji klinis pemberian klorokuin untuk COVID-19 dari berbagai kota di Cina.[8] Nilai konsentrasi efektif 90% dari klorokuin untuk 2019-nCoV pada sel Vero E6 adalah 6.90 μM yang ditemukan pada pemberian klorokuin 500 mg pada penderita artritis rheumatoid.[6]

Efektivitas Klorokuin Fosfat untuk COVID-19

Efektivitas klorokuin fosfat sudah dilaporkan pada beberapa penelitian hewan. Namun pada penelitian manusia, masih terbatas. Sebuah metaanalisis yang dilakukan oleh Wang et al. melihat keefektifan klorokuin fosfat dan hidroksiklorokuin sebagai terapi penyakit yang disebabkan oleh virus. Penelitian ini menilai 11 randomized controlled trials (RCTs) dengan 2613 pasien dengan penyakit hepatitis (2), HIV (3), Chikungunya (2), virus dengue (2) dan COVID-19(1), influenza (1). Dosis median klorokuin fosfat adalah 310 mg/hari (IQR: 250-600 mg) dan median hari perawatan adalah 56 hari. Pada sub-grup metaanalisis, didapatkan klorokuin fosfat secara signifikan memperbaiki gejala klinis pasien usia >38 tahun dibandingkan dengan plasebo. Akan tetapi, luaran efek samping pemberian klorokuin fosfat lebih tinggi dibandingkan plasebo. Pasien yang diterapi dengan klorokuin fosfat lebih cenderung mengalami efek samping ringan seperti nyeri kepala, pusing, mual, muntah, sampai pemanjangan interval QT.[9]

Keamanan Klorokuin Fosfat

Penelitian uji klinis, randomized, double-blinded, phase IIB, yang dilakukan oleh Borba et al. membandingkan klorokuin fosfat dosis tinggi dan rendah pada pasien dengan sindrom pernapasan berat SARS-CoV-2. Sampel adalah pasien usia >18 tahun, dengan frekuensi napas >24x/menit dan/atau frekuensi jantung 125x/menit, dan/atau saturasi oksigen <90%. Pasien akan dirandomisasi dan mendapatkan klorokuin fosfat dosis tinggi (2 x 600 mg selama 10 hari, total dosis 12 gram) atau klorokuin fosfat dosis rendah (2 x 450 mg selama 5 hari, total dosis 2.7 gram). 81 sampel dirandomisasi, 40 pasien mendapatkan dosis rendah, dan 41 pasien mendapatkan dosis tinggi. 11 pasien dari 73 (15,1%) memiliki pemanjang QT interval, 8 dari 57(14%) adalah kasus konfirmasi COVID-19. Pasien dengan pemanjangan QT interval lebih banyak pada populasi klorokuin fosfat dosis tinggi. 2 dari 37 pasien (2,7%) kasus konfirmasi COVID-19, mengalami ventrikel takikardi dengan torsade de pointes pada populasi klorokuin dosis tinggi. Angka kematian dosis tinggi lebih tinggi dibandigkan dengan dosis rendah (39% vs 15%). Namun, penelitian ini tidak secara khusus menilai toksisitas pada klorokuin. Setiap pasien mendapatkan azythromycin sesuai dengan saran protokol di Cina, ditambah beberapa pasien mendapatkan oseltamivir yang mempunyai efek samping pemanjagan QT interval juga.[10]

Antiviral Sebagai Terapi COVID-19

Antivirus yang pernah diteliti untuk penatalaksanaan virus Corona antara lain Ribavirin (RBV), Lopinavir (LPV)-Ritonavir (RTV), Remdesivir (RDV), Nelfinavir, Arbidol, dan gas nitrit oksida (NO). Antivirus seperti Arbidol, Nelfinavir dan RBV yang dikombinasi dengan interferon beta ditemukan dapat bekerja secara sinergis untuk menghambat replikasi virus SARS-CoV. Kombinasi LPV-RTV bersama dengan RBV ditemukan dapat memperbaiki hasil luaran dari SARS. Gas NO yang dapat menghambat sintesis protein virus dan RNA (Ribonucleic Acid) ditemukan juga dapat menghambat replikasi dari SARS-CoV.[4]

Remdesivir

Remdesivir, merupakan salah satu antivirus yang telah diberikan dan menghasilkan luaran yang baik yang dicoba pada 2019-nCoV. Remdesivir merupakan antivirus spektrum luas dan merupakan sebuah analog dari adenosin dapat mengintervensi rantai RNA dari virus Corona. Antivirus ini kemungkinan bekerja dengan membuat mutagenesis letal, terminasi rantai obligat atau nonobligat, dan menghambat biosintesis nukleotida. Hasil dari penghambatan replikasi RNA virus ini terjadi secara dose-dependent.[11] RDV ditemukan dapat membuat terminasi prematur dari transkripsi RNA pada MERS-CoV, virus Ebola, virus Nipah, dan RSV (Respiratory Syncytial Virus). Kombinasi RDV dengan interferon-beta ditemukan memiliki efek lebih superior dibandingkan kombinasi LPV dan RTV, dengan lebih banyak menekan aktivitas replikasi dari MERS-CoV.[12] Penelitian Warren menemukan bahwa pemberian remdesivir pada dosis 10 mg per kilogram berat badan ditemukan proteksi 100% terhadap virus Ebola yang merupakan virus RNA sama seperti virus Corona.[13]

Pada sebuah laporan kasus COVID-19 dari Amerika, RDV digunakan pada hari ke-11 dalam perjalanan penyakitnya dimana kondisi pasien saat itu memburuk. Dilaporkan terdapat perbaikan dari luaran klinis yang ditemukan setelahnya (hari ke-12 dan seterusnya). Tidak disebutkan dosis yang diberikan pada laporan kasus ini.[14]

Nilai konsentrasi efektif 90% pada Remdesivir terhadap 2019-nCoV di sel Vero E6 adalah 1.76 μM, sesuai dengan nilai yang ditemukan pada primata non manusia.[6] Uji klinis RDV untuk efektivitasnya terhadap COVID-19 saat ini sedang berlangsung di Amerika dan Cina. Pada uji klinis di Amerika, Remdesivir yang digunakan adalah 200 mg remdesivir intravena pada hari pertama dan dilanjutkan dengan dosis harian 100 mg hingga hari ke-10 (nomor uji klinis ClinicalTrial.gov : NCT04280705)[15]]. Efektivitas yang berdasarkan kedokteran berbasis bukti masih perlu ditelusuri lebih lanjut.

Penelitian Acak Buta Ganda Remdesivir dan Plasebo

Penelitian acak buta ganda, kontrol plasebo, multicentre, dilakukan oleh Wang et al. selama 5 minggu di 10 Rumah Sakit di provinsi Hubei, Cina. 237 sampel masuk kedalam kriteria penelitian. 158 pasien masuk kedalam kelompok remdesivir dan 79 kedalam kelompok plasebo. Pasien pada kelompok perlakukan mendapatkan remdesivir intravena 200 mg pada hari pertama diikuti oleh 100 mg pada hari 2 - 10. Pasien kontrol mendapatkan cairan infus dengan total pemberian selama 10 hari. Luaran utama dilihat berdasarkan WHO-International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) dan perbaikan klinis. Walaupun hasil yang didapatkan tidak secara signifikan memberikan manfaat klinis. Namun, waktu untuk perbaikan klinis dan durasi ventilasi mekanik pada pasien kelompok remdesivir lebih pendek 10 hari setelah onset penyakit dibandingkan perawatan standar. Perlu diperhatian bahwa penelitian ini membutuhkan penelitian yang lebih besar untuk mengetahui faktor keamanan dari obat remdesivir .[16] 

Rekomendasi Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI)

Di Indonesia sendiri, PDPI telah mengeluarkan rekomendasi tata laksana pasien COVID-19. Pasien dengan gejala ringan hingga berat dianjurkan untuk pemberian klorokuin fosfat atau hidroksikloroin bersamaan dengan azitromisin.

Pasien dengan gejala ringan dan sedang mendapatkan terapi vitamin C, klorokuin fosfat 2 x 500 mg (5 hari) atau hidroksiklorokuin 1 x 400 mg (5 hari) dengan azitromisin 1 x 500 mg (3 hari). Pada gejala ringan, antivirus diberikan bila diperlukan, sedangkan pada gejala sedang, pemberian antivirus seperti oseltamivir,atau favipiravir.

Pasien dengan gejala berat mendapatkan terapi klorokuin fosfat 2 x 500 mg (hari 1 - 3) dilanjutkan 2 x 250 mg (hari 4 - 10) ATAU hidroksiklorokuin 1 x 400 mg (5 hari) dengan azitromisin 1 x 500 mg (3 hari), Oseltamivir 2 x 75 mg atau favipiravir loading dose 2 x 1600 mg hari ke-1 dan selanjutnya 2 x 600 mg (hari ke 2 - 5), Vitamin C diberikan secara intravena.[17]

Kesimpulan

Dua obat yang sedang diteliti untuk pengobatan COVID-19 adalah klorokuin fosfat dan Remdesivir. Klorokuin fosfat merupakan obat yang dikenal luas sebagai obat antimalaria dan telah ditemukan dapat menghambat replikasi dari SARS-CoV pada kultur sel. Berdasarkan penelitian saat ini, klorokuin dapat diberikan sebagai terapi pada pasien dengan COVID-19.

Walaupun secara in vivo klorokuin fosfat terbukti menurunkan replikasi SARS-CoV, akan tetapi pemberiannya pada manusia menimbulkan efek samping seperti pemanjangan QT interval. Penelitian oleh Borba et al. menunjukkan klorokuin fosfat dosis tinggi  lebih letal dibandingkan klorokuin dosis rendah. Menggunakan klorokuinfosfat bersamaan dengan azitromisin juga perlu diperhatikan oleh karena efek sinergisme dari kedua obat ini, dan juga menambah efek samping pemanjangan QT interval. Sehingga pemberiannya harus dalam monitor ketat, seperti EKG secara berkala.

remdesivir merupakan obat antivirus spektrum luas yang bekerja sebagai analog dari adenosin dapat mengintervensi rantai RNA dari virus Corona. Kedua obat ini masih dalam tahap uji klinis untuk menguji efektivitasnya terhadap penyakit COVID-19.

Referensi