Meski demikian, penggunaan isotretinoin telah dikaitkan dengan berbagai efek samping signifikan. Salah satu efek samping yang telah terbukti dapat disebabkan oleh isotretinoin adalah dampak teratogeniknya terhadap kehamilan. Selain itu, isotretinoin juga dapat menyebabkan gangguan mukokutaneus seperti cheilitis, gangguan muskuloskeletal seperti mialgia, gangguan sistem oftalmikus, serta sindrom seperti hipervitaminosis A.[5]

Lebih lanjut, beberapa studi observasi terdahulu juga telah mengaitkan penggunaan isotretinoin dengan inflammatory bowel disease (IBD) dan episode depresi.[1-3]

Inflammatory Bowel Disease dan Isotretinoin

Beberapa hipotesis yang disimpulkan baik dari studi in vivo dan in vitro memperkirakan bahwa asam retinoat memiliki potensi untuk menyebabkan IBD. Studi in vivo menunjukkan retinoid menghambat kemotaksis neutrofil dan monosit pada pasien acne kistik melalui efek keratolitiknya serta secara langsung melalui pengaruhnya terhadap sel polimorfonuklear.[6,7]

Sebelumnya, gangguan akumulasi neutrofil dan interleukin-8 di lesi gastrointestinal pada pasien Crohn’s disease dianggap bertanggung jawab terhadap terjadinya inflamasi pada mukosa intestinal. Selain itu, studi in vitro dengan kultur sel Caco-2, prekursor sel intestinal pada manusia, sebelumnya juga menunjukkan bahwa asam retinoat menyebabkan hambatan pada sintesis DNA dan proliferasi sel intestinal.[8,9]

Bukti Ilmiah Tidak Menunjukkan Peningkatan Risiko Inflammatory Bowel Disease

Sebuah studi kohort retrospektif mengevaluasi hubungan antara terapi isotretinoin dan risiko IBD. Sebanyak 81.641 pasien acne yang terpapar isotretinoin dibandingkan dengan 1.876.038 pasien acne tanpa isotretinoin, lalu dilakukan propensity score matching 1:1 sehingga dianalisis 61.894 pasangan pasien dengan karakteristik dasar seimbang dan masa tindak lanjut 6–10 tahun.

Hasil studi tersebut menunjukkan bahwa isotretinoin tidak berhubungan dengan peningkatan risiko IBD secara keseluruhan, maupun kolitis ulseratif. Lebih lanjut, studi ini bahkan menemukan asosiasi dengan penurunan risiko Crohn’s disease.[3]

Hasil yang sama ditemukan dalam tinjauan sistematik dan meta-analisis yang mengevaluasi 8 studi observasional. Hasil meta-analisis ini menunjukkan tidak adanya peningkatan risiko IBD secara keseluruhan, maupun Crohn’s disease dan kolitis ulseratif.[10]

Depresi dan Isotretinoin

Depresi sudah tercatat sebagai efek samping isotretinoin sejak awal FDA menyetujui penggunaannya sebagai terapi acne pada tahun 1982. Selanjutnya pada tahun 1998, FDA menekankan lebih lanjut mengenai potensi isotretinoin memicu gangguan depresi, psikosis, dan ide-ide serta upaya bunuh diri sebagai salah satu efek samping yang harus diwaspadai oleh klinisi dalam pemakaiannya.

Potensi risiko efek samping ini didasarkan pada laporan MedWatch tahun 1989-1998 yang melaporkan 12 kasus laporan bunuh diri akibat penggunaan isotretinoin. Beberapa pasien juga melaporkan depresi saat menggunakan isotretinoin, yang mereda setelah lepas obat.[11]

Bukti Ilmiah yang Mendukung Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan Depresi

Analisis adverse event reporting system (AERS) database selanjutnya yang dilakukan sejak tahun 1982 hingga tahun 2000 mencatat 37 pasien melakukan bunuh diri, 110 pasien dirawat dengan gejala depresi, ide-ide bunuh diri, dan percobaan bunuh diri, serta 284 pasien melaporkan depresi tanpa perawatan.[12]

Lebih lanjut, dalam dua dekade terakhir, bukti yang tersedia berkaitan dengan efek samping depresi akibat isotretinoin kebanyakan hanya berupa laporan kasus atau studi-studi kecil dengan kekuatan bukti yang kurang baik.[13,14]

Risiko Bias pada Penelitian mengenai Efek Samping Depresi pada Penggunaan Isotretinoin

Kondisi acne vulgaris sendiri sebenarnya sudah memicu timbulnya isolasi sosial, penurunan kepercayaan diri, gangguan cemas, depresi, gejala obsesif dan kompulsif, ide-ide bunuh diri, dan gangguan body dysmorphic.

Beratnya derajat acne juga sebanding terhadap penurunan kualitas hidup pasien, di mana pasien dengan derajat acne yang lebih parah merasakan dampak yang lebih besar terhadap kualitas hidup, termasuk juga gejala depresi. Kedua hal tersebut menyebabkan sulitnya dipisahkan antara kasus depresi yang disebabkan oleh isotretinoin, ataupun sebagai dampak dari acne vulgaris sendiri.[15-18]

Bukti Klinis yang Menentang Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan Depresi

Suatu meta-analisis terhadap 25 studi yang mencakup total 1.625.891 partisipan, menilai risiko absolut, risiko relatif, dan faktor risiko bunuh diri serta gangguan psikiatri pada pengguna isotretinoin. Hasil menunjukkan bahwa risiko absolut 1 tahun untuk bunuh diri, percobaan bunuh diri, ide bunuh diri, dan self-harm masing-masing <0,5%, sedangkan risiko absolut depresi sebesar 3,83%.

Berdasarkan hasil tersebut, peneliti menyimpulkan bahwa penggunaan isotretinoin tidak berhubungan dengan peningkatan risiko gangguan psikiatri dan justru berasosiasi dengan risiko percobaan bunuh diri yang lebih rendah pada 2–4 tahun setelah terapi. Secara klinis, temuan ini memberikan bukti epidemiologis kuat bahwa isotretinoin tidak meningkatkan risiko psikiatri pada tingkat populasi, meski pemantauan psikiatri tetap dianjurkan selama terapi.[19]

Hasil yang sama juga dilaporkan dalam studi lain. Sebuah studi prospektif observasional mengevaluasi pasien yang mendapat isotretinoin secara longitudinal menggunakan instrumen terstandar, yaitu Beck Depression Inventory (BDI) untuk depresi dan Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) untuk kualitas tidur.

Hasil analisis menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna secara statistik pada skor BDI maupun PSQI antara bulan pertama dan bulan ketiga terapi isotretinoin. Secara klinis, temuan ini menunjukkan bahwa dalam jangka pendek, penggunaan isotretinoin tidak berasosiasi dengan perburukan depresi ataupun gangguan tidur pada pasien acne.[20]

Kesimpulan

Berbagai studi lama mengaitkan penggunaan isotretinoin dengan risiko inflammatory bowel disease dan depresi. Meski demikian, telah banyak bukti klinis yang lebih baru dan kualitas bukti yang lebih baik menunjukkan bahwa penggunaan isotretinoin tidak berkaitan dengan peningkatan risiko inflammatory bowel disease dan depresi.

Perlu diketahui bahwa kebanyakan bukti yang tersedia adalah studi observasional, sehingga mungkin masih diperlukan uji klinis acak lebih lanjut untuk memastikan hasil tersebut. Selain itu, pada pasien yang memiliki risiko gangguan psikiatri lebih tinggi, pengawasan terhadap kesehatan mental tetap perlu dilakukan selama konsumsi isotretinoin.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha