Latar Belakang: Studi terdahulu melaporkan bahwa injeksi Xuebijing (XBJ), suatu terapi intravena berbasis herbal dapat menurunkan mortalitas pasien sepsis.

Tujuan: Untuk menentukan efek pemberian Xuebijing (XBJ) vs plasebo terhadap mortalitas 28 hari pada pasien sepsis.

Metode: Uji klinis multicenter, acak ganda, dengan kontrol-plasebo ini untuk menentukan efikasi injeksi XBJ pada pasien sepsis (EXIT-SEP). Uji klinis dilakukan di unit perawatan intensif pada 45 rumah sakit, dan melibatkan 1.817 pasien dengan sepsis (sepsis 3.0) yang telah dirawat <48 jam. Kriteria inklusi adalah pasien berusia 18‒75 tahun dengan skor SOFA 2‒13, kemudian pasien secara acak diberikan XBJ intravena (100 mL, n=911) atau plasebo (n=906) setiap 12 jam selama 5 hari.

Uji klinis dilakukan pada Oktober 2017 hingga Juni 2019. Uji terakhir dilakukan pada 26 Juli 2019, sedangkan analisis data dilakukan dari Januari 2020 hingga Agustus 2022. Luaran utama adalah jumlah mortalitas dalam 28 hari.

Hasil Penelitian: Dari 1.817 subjek penelitian, rata-rata usia adalah 56,5 tahun, dengan 66% laki-laki dan 96,9% menyelesaikan uji klinis ini. Kematian dalam 28 hari berbeda secara signifikan antara kelompok plasebo (26,1%) versus injeksi XBJ (18,8%), dengan p<0.001. Nilai absolute risk difference adalah 7,3 (95% CI: 3,4‒11,2). Insidens kejadian efek samping adalah 25,3% pada kelompok plasebo versus 22,9% pada kelompok XBJ.

Kesimpulan dan Relevansi: Pada uji klinis ini, pemberian XBJ dapat menurunkan mortalitas 28 hari pasien sepsis lebih banyak daripada pemberian plasebo.

Ulasan Alomedika

Sepsis merupakan kelainan sistemik yang dapat menyebabkan perburukan klinis, berupa disfungsi organ multipel yang disebabkan oleh disregulasi dari sistem imun terhadap infeksi. Sepsis juga merupakan salah satu penyebab mortalitas tertinggi di dunia. Berbagai terapi telah diteliti untuk menekan respons tubuh terhadap sepsis, tetapi masih banyak menemui kegagalan dan tidak memberikan perbaikan angka kematian.

Injeksi Xuebijing (XBJ), suatu preparat intravena berbasis herbal, telah disetujui pemakaiannya oleh National Medical Products Administration (NMPA, China) untuk sepsis dan sindrom disfungsi multi organ. XBJ telah diteliti memiliki efek antagonis terhadap endotoksin dan efek inhibisi berbagai mediator inflamasi yang diproduksi oleh endotoksin. Selain itu, XBJ telah diteliti dapat memperbaiki gangguan koagulasi pada disseminated intravascular coagulation (DIC).

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan bagian dari uji klinis EXIT-SEP (the efficacy of xuebijing injection in patients with sepsis) yang dilakukan secara multicentre di 45 tempat di Cina. Proses pemilihan subjek, randomisasi, dan alokasi penelitian dilakukan sesuai dengan protokol cara uji klinis yang baik.

Ulasan Hasil penelitian

Penelitian ini berhasil merekrut 1.817 pasien sepsis dengan rerata usia 56 tahun, 65% laki-laki, dengan komorbid paling banyak adalah hipertensi dan diabetes melitus. Rerata skor APACHE II pada penelitian ini cukup rendah, yaitu 12. Subjek yang tidak menyelesaikan intervensi mencapai +24,3%.

Kematian dalam 28 hari berbeda secara signifikan antara kelompok plasebo dan  injeksi XBJ, di mana 230 dari 862 pasien (26,1%) pada kelompok plasebo meninggal sedangkan pada kelompok XBJ 165 dari 878 pasien (18,8%). Pada analisis subgroup, perbedaan mortalitas 28 hari menurun menjadi 6,8% antara kelompok injeksi XBJ dan plasebo pada pasien dengan skor SOFA 8‒13.

Efek samping yang paling banyak dilaporkan pada penggunaan XBJ adalah 5,8% subjek mengalami peningkatan enzim SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase), 4,4% peningkatan SGPT (serum glutamic pyruvic transaminase), dan 4,1% leukositosis. Namun, tidak ada subjek yang menyelesaikan intervensi karena efek samping berat.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini antara lain menggunakan metode uji klinis acak ganda dan multicentre. Selain itu, penelitian ini juga mengevaluasi efek samping dari perlakuan.

Kekurangan Penelitian

Angka pasien yang tidak menyelesaikan terapi selama 5 hari terapi  pada penelitian ini cukup besar, yaitu 24,3%.  Selain itu, data dari 57 pasien tidak dilaporkan karena hilang dari follow up. Mengingat masa uji klinik hanya 28 hari dengan luaran utama adalah kematian (seharusnya mudah dilacak), jumlah data yang hilang ini terlalu besar dan tidak dijelaskan dengan baik dalam penelitian ini. Para peneliti berasumsi bahwa 57 pasien ini masih hidup ketika dimasukkan dalam intention to treat analysis.

Absolute risk reduction (ARR) penggunaan  XBJ pada penelitian ini sangatlah tinggi, yaitu penurunan angka kematian sekitar 7%, di mana tampak terlalu bagus untuk menjadi kenyataan. Proses ilmiah yang dibutuhkan selanjutnya adalah menguji hipotesis dan mampu mereplikasi hasil, sehingga uji klinis ini harus direplikasi di banyak rumah sakit dengan subjek bervariatif, untuk menilai apakah penurunan kematian yang tinggi ini dapat direplikasi.

Kekurangan lainnya adalah penelitian dilakukan pada rerata skor APACHE II 12. Hal ini membuat kecenderungan bias seleksi belum dapat disingkirkan dengan baik.

Selain itu, kandungan XBJ yang memiliki 104 kandungan zat kimia masih perlu diteliti lebih lanjut untuk mengetahui komponen mana yang berpengaruh dalam perbaikan klinis sepsis dan dan komponen mana yang mungkin memberikan efek merugikan. Mengingat semakin banyak kandungan zat kimia yang masuk ke dalam tubuh, kemungkinan terjadinya interaksi obat juga semakin tinggi.

Masalah lain dengan pengobatan herbal adalah variasi jumlah bahan aktif yang dapat bervariasi dari satu tanaman ke tanaman lainnya, memiliki variasi musiman, dan juga dipengaruhi oleh kondisi pertumbuhan seperti komposisi tanah dan air. Hal ini bahkan sebelum adanya variasi dalam proses pembuatan dan bahan tambahan.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Penelitian ini merupakan penelitian uji klinis yang dilaksanakan dengan baik, dengan hasil penting dari penurunan mortalitas yang sangat besar pada sepsis. Namun, uji klinis ini perlu direplikasi untuk memastikan bahwa hasil tersebut bukan karena bias atau keberuntungan. Jika pengobatan herbal Xuebijing (XBJ) ditemukan dapat menurunkan angka kematian sepsis pada penelitian berulang, bahan aktif dari XBJ perlu diisolasi disertai penetapan dosis optimalnya.