Tujuan: Mengevaluasi perbandingan efikasi dan keamanan di antara agonis reseptor GLP-1 (GLP1-RA) terhadap kontrol glikemik, berat badan, dan profil lipid pada pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

Desain: Tinjauan sistematis dan meta analisis jaringan.

Sumber Data: Basis data PubMed, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), dan EMBASE untuk publikasi hingga 19 agustus 2023.

Kriteria Inklusi: Percobaan acak terkontrol yang melibatkan pasien diabetes mellitus tipe 2 dewasa yang mendapatkan terapi GLP-1RA dengan perbandingan efikasi terhadap plasebo atau GLP-1RA lainnya, durasi pengamatan sedikitnya 12 minggu. Percobaan dengan desain crossover, studi non-inferior yang membandingkan GLP-1RA dengan obat golongan lain tanpa grup plasebo, menggunakan obat yang ditarik (withdrawn drug), dan studi non-bahasa Inggris tidak diikutsertakan.

Hasil: Total sejumlah 76 percobaan yang memenuhi syarat, mencakup 15 obat GLP-1RA dengan 39246 partisipan diikutsertakan untuk meta analisis jaringan ini. Semua estimasi merujuk pada perbandingan terhadap plasebo. Semua GLP-1RA secara efektif mampu menurunkan HbA1c dan konsentrasi glukosa darah puasa.

Tirzepatide mampu menghasilkan penurunan terbesar untuk A1c, surface under the cumulative ranking curve 94,2%, konsentrasi glukosa darah puasa, dan terbukti menjadi obat GLP-1RA yang paling efektif untuk kontrol glikemik. Selain itu, GLP-1RA menunjukkan manfaat kuat untuk penanganan berat badan berlebih pada pasien diabetes mellitus tipe 2. CagriSema (semaglutide dengan cagrilintide) menghasilkan penurunan tertinggi berat badan, diikuti oleh tirzepatide.

Semaglutide efektif dalam menurunkan konsentrasi low density lipoprotein (LDL), dan kolesterol total. Studi ini turut pula meningkatkan kewaspadaan terhadap efek samping merugikan pada gastrointestinal yang diakibatkan oleh GLP-1RA, termasuk kekhawatiran mengenai aspek keamanan, khususnya pada pemberian dosis yang lebih tinggi.

Kesimpulan: GLP-1RA efektif untuk penanganan pasien diabetes mellitus tipe 2 dewasa. Jika dibandingkan dengan plasebo, tirzepatide merupakan obat GLP-1RA paling efektif untuk kontrol glikemik dengan menurunkan HbA1c dan konsentrasi glukosa darah puasa. GLP-1RA turut pula menghasilkan penurunan berat badan yang signifikan, dimana CagriSema menghasilkan penurunan berat badan tertinggi. Hasil studi ini turut meningkatkan bukti aspek keamanan pada golongan GLP-1RA, khususnya jika diberikan dengan dosis tinggi, terlepas dari masalah kejadian merugikan pada gastrointestinal.

Ulasan Alomedika

Terapi farmakologi diabetes mellitus tipe 2 seperti golongan tiazolidindione, sulfonilurea, dan insulin memiliki sejumlah efek samping yang tidak menguntungkan seperti hipoglikemia dan peningkatan berat badan. Agonis reseptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1RA) merupakan golongan obat terbaru bagi penanganan diabetes mellitus tipe 2 yang dapat mengontrol glikemik sekaligus mengurangi berat badan dengan risiko hipoglikemia yang rendah.

Saat ini Food and drug administration (FDA) telah mengesahkan sejumlah obat golongan GLP-1RA, seperti semaglutide dan tirzepatide. Selain itu, sejumlah obat golongan GLP-1RA baru sedang dikembangkan yakni orfoglipron, retatrutide, dan CagriSema (semaglutide dengan cagrilintide). Studi ini bertujuan untuk mengevaluasi perbandingan efikasi dan aspek keamanan dari berbagai obat golongan GLP-1RA yang sudah ada.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini menerapkan tinjauan sistematik dan meta analisis jaringan yang mengikuti pedoman preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA) 2020 dan extension statement for network meta-analyses (PRISMA-NMA).

Adapun basis data yang digunakan adalah data percobaan acak terkontrol pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dewasa yang mendapatkan GLP-1RA, yang dipublikasi pada PubMed, Web of Science, CENTRAL, dan Embase hingga tanggal publikasi 19 Agustus 2023. Komparator yang digunakan bisa berupa plasebo atau obat lain GLP-1RA. Abstrak konferensi, literatur tidak berbahasa inggris, studi crossover, non-inferior tidak diikutsertakan pada ekstraksi data.

Peneliti menggunakan Cochrane randomised trial Risk of Bias tool versi 2 untuk menilai risiko bias pada setiap data percobaan acak yang diikutkan. Funnel plot digunakan untuk menganalisis small study effect bias. Uji Egger dan Begg diterapkan untuk menilai aspek kuantitatif simetris dari Funnel plot.

Peneliti turut menggunakan framework Confidence in Network Meta-Analysis untuk menilai aspek kepastian dari bukti penelitian yang meliputi within-study bias, reporting bias, indirectness, imprecision, heterogeneity, dan inkonsistensi.

Ulasan Hasil Penelitian

Meta analisis jaringan ini mengevaluasi dan membandingkan efikasi serta keamanan dari 15 GLP-1RA, termasuk obat GLP1-RA jenis terbaru. Total sejumlah 76 data percobaan acak terkontrol yang melibatkan 39.246 partisipan diikutkan dalam analisis.

Untuk kontrol glikemik, semua (15) GLP-1RA menunjukkan efikasi signifikan pada penurunan HbA1c dan konsentrasi glukosa darah puasa jika dibandingkan dengan plasebo, dengan tirzepatide menempati ranking terbaik dengan high confidence of evidence.

Untuk penurunan berat badan, CagriSema teridentifikasi sebagai GLP-1RA paling efektif dibandingkan dengan plasebo. Dari aspek keamanan, ditemukan peningkatan odds ratio kejadian gastrointestinal seiring peningkatan dosis untuk semua GLP-1RA yang dianalisis.

Kelebihan Penelitian

Hingga saat ini, studi ini merupakan studi yang paling komprehensif dan terkini untuk perbandingan efikasi GLP-1RA, termasuk menyajikan data perbandingan efikasi menurut ranking. Selain itu, metode penelitian beserta penilaian risiko bias dan analisis subgrup meta-regresi (terhadap durasi terapi, single or dual/triple agonist, durasi diabetes, umur partisipan, background hypoglycemic treatment) yang diterapkan amat menyeluruh dalam menyokong aspek bukti yang dianalisis.

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi pada studi ini. Pertama, percobaan yang diikutsertakan terdiri dari sejumlah populasi dengan karakteristik yang beragam demikian pula dengan durasi follow up yang berbeda-beda sehingga mempengaruhi konsistensi hasil analisis (estimasi effect yang kurang presisi).

Selain itu, kontrol partisipan terhadap diet dan latihan fisik di studi ini amat minim sehingga bisa mempengaruhi metabolisme glukosa darah dan berat badan. Beberapa percobaan juga tidak menyediakan informasi yang leluasa mengenai assessment randomization, allocation concealment, dan blinding yang diterapkan.

Beberapa studi yang diikutkan dalam analisis juga memiliki risiko bias karena menerapkan desain label terbuka dan mendapat pendanaan dari industri farmasi yang bersangkutan.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil studi ini dapat digunakan untuk menjadi pertimbangan dalam pengambilan kebijakan penatalaksanaan diabetes mellitus tipe 2 di Indonesia, terutama dalam aspek benefit risk ratio. GLP-1RA mampu menjawab kebutuhan untuk kontrol glikemik yang baik dengan penurunan berat badan yang dapat dimanfaatkan pula pada penderita obesitas.

Semaglutide, lixisenatide, dan liraglutide telah tersedia di Indonesia. Meski sudah masuk dalam penatalaksanaan diabetes mellitus tipe 2 di Indonesia berdasarkan pedoman klinis, penerapannya baru bisa dimanfaatkan secara terbatas mengingat harganya yang masih cukup tinggi dan tidak masuk dalam tanggungan asuransi kesehatan pemerintah.