Peran IGRA dalam Mendiagnosa Tuberkulosis Laten

Oleh dr. Tanessa Audrey Wihardji

IGRA (Interferon Gamma Release Assays) merupakan pemeriksaan darah yang digunakan untuk menentukan tuberkulosis (TBC) laten dengan mengukur respons imun individu yang sebelumnya pernah terkena tuberkulosis aktif. Prinsip IGRA ini adalah mendeteksi interferon gamma yang disekresi oleh sel T sebagai respon restimulasi kembali dari antigen spesifik Mycobacterium tuberculosis.

Depositphotos_155281824_m-2015

Penelitian kohort dengan jumlah sampel besar di negara dengan tingkat infeksi TBC tinggi membandingkan efektifitas IGRA dan uji tuberkulin menyebutkan bahwa tidak ditemukan perbedaan bermakna untuk mendiagnosis infeksi tuberkulosis laten, uji tuberkulin [Hazard Ratio (HR) 1,14; 95% CI 0,72-1,79; p=0,57] dan QFT-GIT [HR 1,66; 95% CI 0,97-2,84; p=0,06). Hal ini didukung oleh penelitian kohort lain dengan hasil penelitian yang sama, tidak ada perbedaan signifikan untuk memprediksi infeksi TBC di dewasa di Afrika Selatan (sensitivitas IGRA mendeteksi 75,0% TBC positif dan uji tuberkulin 76,9%, spesifisitas keduanya kurang dari 50%: IGRA 49,3% dan uji tuberkulin 45.0%). [1,2]

Hasil penelitian di atas tidak bermakna secara klinis. Hal ini menyebabkan IGRA tidak disarankan digunakan sebagai pengganti uji tuberkulin untuk memprediksi infeksi tuberkulosis pada latar belakang negara dengan prevalensi TBC tinggi karena hasilnya yang tidak berbeda secara signifikan dengan uji tuberkulin. Pada negara prevalensi tuberkulosis dengan sumber daya terbatas, uji tuberkulin tetap menjadi pilihan karena harganya yang relatif lebih murah daripada IGRA, ketersediaan barang, mudah untuk digunakan (tidak memerlukan laboratorium terstandarisasi, tindakan venopunktur, dan teknisi ahli). Namun pada populasi tertentu seperti penerima vaksinasi BCG kurang dari 10 tahun yang lalu, tes dengan IGRA lebih sensititif (97%, CI 95-99%) dibanding uji tuberkulin (59%, CI 46-73%). [1-3]

Dalam program WHO End TB Strategy 2035, penting untuk mengatasi tuberkulosis laten yang dapat memperberat eradikasi dengan menjadi tuberkulosis aktif. Namun, pedoman manajemen infeksi tuberkulosis laten yang ada sekarang hanya dimaksudkan untuk negara dengan pendapatan tinggi dan menengah ke atas. Bagi negara dengan pendapatan rendah prioritas utamanya adalah eradikasi infeksi tuberkulosis aktif.

Infeksi Tuberkulosis Laten

Tuberkulosis aktif adalah infeksi tuberkulosis yang menimbulkan gejala tuberkulosis pada individu. Identifikasi dan pengobatan TBC aktif merupakan prioritas utama dalam pengendalian TBC di Indonesia dalam program eliminasi tuberkulosis pasca 2015. [1] Sedangkan infeksi tuberkulosis laten adalah infeksi tuberkulosis tapi tidak menimbulkan gejala klinis serta gambaran foto thoraks normal dengan hasil uji imunologis (uji tuberkulin atau IGRA) positif. [2] Pada kebanyakan individu, infeksi M. tuberculosis dapat dikontrol oleh mekanisme pertahanan tubuh penjamu sehingga infeksi tetap dalam keadaan laten. Namun infeksi laten dapat berkembang menjadi infeksi aktif kapanpun, atau reaktivasi kembali dari TBC aktif yang sudah sembuh. Maka dari itu penting untuk mengidentifikasi dan mentatalaksana infeksi laten tuberkulosis karena dapat menurunkan kemungkinan berkembang menjadi TBC aktif sebanyak 90%, sehingga menurunkan kemungkinan sakit dan penularan.[2,3]

Diagnosis infeksi TBC laten ditegakkan berdasarkan komponen: anamnesis dan pemeriksaan fisik yang tidak menunjukkan gejala khas TBC aktif, hasil pemeriksaan uji tuberkulin (Tuberculin Skin Test/TST) atau IGRA positif, foto toraks normal, pemeriksaan sputum negatif, dan merupakan kelompok risiko terkena infeksi TBC laten. Indikasi pemeriksaan infeksi tuberkulosis laten ditujukan pada kelompok individu yang memiliki risiko untuk terkena infeksi tuberkulosis dan reaktivasi TBC

Kelompok Risiko Terinfeksi Tuberkulosis atau Tuberkulosis Laten

Kelompok risiko terinfeksi tuberkulosis atau tuberkulosis laten adalah kelompok berikut:

  • Kontak erat dengan pasien tuberkulosis aktif atau suspek tuberkulosis
  • Berada pada tempat dengan risiko tinggi untuk terinfeksi tuberkulosis dari individu yang terinfeksi dan tidak mendapat pengobatan (fasilitas lembaga masyarakat/penjara, fasilitas perawatan jangka panjang, tempat penampungan tunawisma)
  • Petugas kesehatan yang melayani pasien tuberkulosis
  • Bayi, anak-anak < 5 tahun, dewasa muda terpajang orang dewasa yang berisiko tinggi terinfeksi TBC[2-4]

Kelompok Risiko Tuberkulosis Laten Menjadi Tuberkulosis aktif

Terdapat 3 kelompok risiko TBC laten menjadi TBC aktif, yaitu kelompok risiko tinggi, sedang, dan rendah.

  • Risiko tinggi:

    • Infeksi HIV
    • Pasien dengan pengobatan imunoterapi (inhibitor TNF-α), terapi imunosupresi pada transplantasi organ, kemoterapi
    • Pasien riwayat TBC aktif tidak berobat atau berobat tidak adekuat, foto toraks terlihat fibrotik/perubahan pada lesi fibronodular foto toraks saat TBC dinyatakan sembuh
    • Pasien gagal ginjal kronis yang membutuhkan hemodialisa
    • Pasien leukemia, limfoma atau kanker kepala, leher, paru
    • Petugas kesehatan
    • Warga binaan lapas
    • Bayi dan anak usia < 5 tahun
    • Pasien dengan riwayat terinfeksi tuberkulosis pada 2 tahun terakhir

  • Risiko sedang:

    • Pasien diabetes melitus
    • Pasien dengan terapi sistemik glukokortikoids (≥15 mg/hari selama 1 bulan)

  • Risiko rendah:

    • Pasien yang berat badannya <90% berat badan ideal atau BMI ≤ 20
    • Tuna wisma, perokok, peminum alkohol, atau penyalahgunaan obat
    • Foto toraks terdapat granuloma soliter[2-4]

Interferon Gamma Release Assay (IGRA)

IGRA merupakan salah satu alat diagnosis infeksi tuberkulosis laten lewat pemeriksaan serologi darah dengan mendeteksi respon imun terhadap antigen spesifik M. tuberculosis yaitu ESAT-6 (Early Secreted Antigenic Target 6) dan CFP-10 (Culture Filtrate Protein 10). Antigen ini lebih spesifik dari PPD (purified protein derivative) yang ada di vaksin BCG atau mycobacteria nontuberculous (NTB) lainnya, sehingga uji tuberkulin akan positif palsu jika dilakukan setelah vaksinasi/booster BCG atau terinfeksi NTB yang ada di lingkungan. [2,5]

Cara pemeriksaan IGRA dan interpretasi hasil: spesimen darah dicampur dengan peptida antigen spesifik M. tuberkulosis dan kontrol, apabila sel darah putih mengenali antigen M. tuberkulosis tersebut maka interferon gamma akan disekresi. Hasil pemeriksaan IGRA selesai dalam 24-48 jam dan dapat diinterpretasi berdasarkan jumlah interferon gamma yang dikeluarkan secara kualitatif (positif, negatif, borderline, tidak dapat diinterpretasi) dan kuantitatif (jumlah numerikal interferon gamma pada antigen tuberkulosis dan kontrol). Oleh karena itu, interpretasi IGRA lebih objektif dibandingkan TST yang dipengaruhi oleh interpretasi indurasi masing-masing tenaga kesehatan, dan dapat mencegah kemungkinan pasien yang tidak kembali untuk pembacaan hasil TST.

IGRA memiliki tingkat spesifisitas hingga >95% untuk mendiagnosis infeksi TBC laten. IGRA T-SPOT.TBC memiliki sensitivitas paling tinggi (90%) disbanding QFT-GIT (80%) atau uji tuberkulin (TST). Sensitivitas IGRA berkurang pada infeksi HIV, level CD4 yang rendah berasosiasi dengan kemungkinan yang lebih tinggi mendapat hasil IGRA tidak dapat diinterpretasi. Spesifisitas dan sensitivitas IGRA rendah untuk mendeteksi tuberkulosis aktif, terutama pada daerah dengan insidensi TBC tinggi. Spesifisitas buruk karena tingginya prevalensi populasi infeksi tuberkulosis laten dan pemeriksaan dari serologis tidak dapat membedakan infeksi tuberkulosis aktif atau laten. Infeksi tuberkulosis aktif harus ditegakkan dengan cara konvensional yaitu menemukan Mycobacterium tuberculosis dalam tubuh, bukan respon imun yang aktif karena infeksi M. tuberculosis. Sensitivitas berkurang karena banyaknya faktor yang mempengaruhi hasil seperti malnutrisi, supresi imun karena HIV, penyakit akut atau kronis lain.

Pernyataan WHO mengenai Penggunaan IGRA di Negara dengan Pendapatan Rendah dan Menengah

Penggunaan IGRA tidak direkomendasikan sebagai alat diagnosis untuk TBC aktif di negara pendapatan rendah dan menengah. Alasan: IGRA diciptakan untuk menggantikan uji tuberkulin pada diagnosis infeksi tuberkulosis laten bukan tuberkulosis aktif, sebab IGRA (dan uji tuberkulin) tidak dapat membedakan antara infeksi tuberkulosis aktif (paru maupun ekstra paru) dengan infeksi tuberkulosis laten (hasil akan positif pada keduanya). Hal ini dikarenakan banyaknya penderita tuberkulosis aktif di negara tersebut menyebabkan banyak juga populasi yang berisiko terkena infeksi tuberkulosis laten. Maka hasil positif disini akan mengaburkan diagnosis dan meningkatkan kesalahan tata laksana.

Penggunaan IGRA pada anak tidak direkomendasikan untuk menggantikan uji tuberkulin dalam mendiagnosis infeksi tuberkulosis laten dan juga tidak direkomendasikan sebagai tambahan penunjang dalam mendiagnosis tuberkulosis aktif di negara pendapatan rendah dan menengah. Alasan: kualitas hasil penelitian yang membandingkan uji tuberkulin dan IGRA (QFT dan T-SPOT) dalam mendiagnosis infeksi TBC laten masih inkosisten.

Penggunaan IGRA pada individu dengan HIV tidak direkomendasikan untuk menggantikan uji tuberkulin pada negara pendapatan rendah dan menengah untuk mendiagnosis infeksi TBC laten. Alasan: Pemeriksaan IGRA negatif pada HIV dapat menyingkirkan kemungkinan tuberkulosis aktif (high predictive negative value) karena semua kelompok dengan IGRA negatif, hasil kultur TBC juga negatif. Namun, hal yang perlu diperhatikan adalah hasil IGRA/TST negatif bisa negatif palsu, karena ketidakmampuan respon imun bereaksi terhadap antigen M. tuberkulosis pada pasien HIV. Maka, perlu dilakukan pemeriksaan secara rutin setelah ART diberikan karena respon imun mungkin sudah pulih kembali dan dapat memberikan hasil yang berbeda.

Penggunaan IGRA pada tenaga kerja kesehatan tidak direkomendasikan untuk menggantikan uji tuberkulin pada negara pendapatan rendah dan menengah untuk mendiagnosis infeksi TBC laten pada kontak dengan pasien dewasa/anak maupun investigasi wabah. 16 penelitian mengevaluasi IGRA dan uji tuberkulin digunakan untuk skrining TBC di negara berpendapatan rendah atau menengah. Hasil penelitian-penelitian ini masih terlalu lemah untuk dapat menarik sebuah kesimpulan karena metode penelitian mayoritasnya adalah cross-sectional, lemahnya tingkat asosiasi (odds ratio), dan keheterogenitasan jenis penelitian.

Kesimpulan

  • Baik uji tuberkulin maupun IGRA dapat digunakan sebagai alat untuk mendeteksi TBC laten, namun IGRA belum dapat menggantikan uji tuberkulin pada negara dengan pendapatan rendah dan menengah[6]
  • Negara Indonesia sebagai negara pendapatan rendah dan menengah termasuk negara dengan penderita TBC terbanyak setelah India dan Cina, maka fokus utamanya adalah mengidentifikasi dan menatalaksana penderita infeksi tuberkulosis aktif. Diagnosis infeksi tuberkulosis aktif ditegakkan lewat penemuan tuberkulosis pada sputum dan rontgen toraks serta gejala khas TBC. Pemeriksaan serologis seperti IGRA dan TST dapat dilakukan untuk mendiagnosis infeksi tuberkulosis laten, yang terjadi pada reaktivasi TBC aktif yang sudah sembuh atau berhasilnya mekanisme imun tubuh mengontrol infeksi M. tuberkulosis sehingga infeksi tetap dalam keadaan laten. Semakin banyak populasi infeksi tuberkulosis aktif, maka akan semakin banyak pula orang yang terpapar dan berisiko terkena infeksi tuberkulosis laten. Oleh karena keadaan ini, pemeriksaan IGRA tidak dapat dilakukan untuk menegakkan infeksi tuberkulosis aktif, karena IGRA tidak dapat membedakan infeksi tuberkulosis aktif dan tuberkulosis laten
  • IGRA dan TST memiliki keunggulan dan kelemahannya masing-masing, namun pada hierarkinya kedua tes ini sejajar. IGRA dapat dilakukan sebagai pengganti TST, bukan sebagai tambahan. Namun karena pertimbangan ketersediaan dan harga pemeriksaan IGRA yang relatif lebih mahal dari TST, di negara pendapatan rendah dan menengah, termasuk Indonesia, TST lebih dipilih daripada IGRA

Referensi