Otosklerosis diturunkan secara autosomal dominan. Namun, ada beberapa studi yang menyatakan bahwa, faktor genetik sebenarnya bukan serta merta menjadi etiologi utama, karena dibutuhkan faktor pemicu lain. Pada beberapa studi, disebutkan bahwa faktor genetik hanya memfasilitasi perkembangan penyakit. Masih diperlukan studi lebih lanjut mengenai hal ini.[6,11,18]

Sebanyak 50% pasien otosklerosis memiliki keluarga dengan riwayat penyakit tersebut. Pada otosklerosis, juga dapat ditemukan adanya mutasi pada gen-gen yang memiliki andil dalam jaras molekuler dan berperan pada sistem imunologi, endokrin, dan proses inflamasi yang mempengaruhi metabolisme tulang.[18,21,22]

Autoimun dan Inflamasi

Reaksi autoimun dan inflamasi juga berperan dalam terjadinya otosklerosis. Dilaporkan bahwa faktor genetik dan lingkungan berperan dalam aktivasi respon autoimun pada kapsula otica yang menyebabkan terjadinya otosklerosis.[18]

Tumor necrosis factor (TNF) alfa merupakan sitokin proinflamasi yang diproduksi oleh monosit-makrofag untuk meregulasi diferensiasi dan aktivasi sel-sel mesenkim untuk tulang. Meningkatnya ekspresi TNF alfa akan meningkatkan aktivitas osteoklas dan regenerasi tulang.[18]

Sitokin-sitokin seperti osteoprogenin (OPG), receptor activator of nuclear factor-kappa B (RANK), dan RANK ligand (RANKL) berperan dalam sistem regenerasi tulang. RANKL diekspresikan oleh osteoblas. Selain untuk regenerasi tulang, RANKL juga meregulasi diferensiasi, aktivasi, dan ketahanan osteoklas dengan berikatan pada reseptor RANK. OPG adalah inhibitor utama TNF alfa dan antagonis RANK-L. Fungsinya adalah untuk mempertahankan proses regenerasi tulang yang normal dengan memblok osteolisis dan pembentukan osteoklas serta menginduksi apoptosis osteoklas.[18]

Enzim sitotoksik (elastase, kolagenase, cathepsin-D/B), mediator inflamasi seperti TNF-alfa, IL-1 dan IL-6, dan sebagian komplemen (C3a,C3b,C5a) dilepaskan dari fokus otosklerosis pada fase awal penyakit. Molekul-molekul ini kemudian masuk ke cairan perilymph dan mengganggu elektromotilitas sel-sel rambut bagian luar dan menyebabkan tuli sensorineural.[18]

Infeksi Campak

Beberapa studi menemukan adanya RNA virus campak pada jaringan tulang yang mengalami otosklerosis. Karosi et al. menemukan adanya reseptor virus campak pada kaki stapes yang otosklerosis. Virus campak dapat menjadi faktor pemicu proses inflamasi yang terjadi pada fase aktif otosklerosis. Namun, peran virus campak yang sesungguhnya pada patogenesis otosklerosis masih perlu dipelajari lebih lanjut.[18]

Hormon

Beberapa studi menemukan adanya hubungan antara otosklerosis dengan kehamilan dan pengaruh hormon seks pada progresivitas otosklerosis. Estrogen menghambat resorpsi tulang dengan cara menginhibisi aktivitas osteoklas secara langsung dan mengurangi produksi sitokin secara autokrin dan parakrin.[18]

Faktor Risiko

Faktor risiko terjadinya otosklerosis antara lain adalah kehamilan dan riwayat keluarga dengan otosklerosis. Adanya perubahan hormonal pada saat kehamilan diperkirakan mendukung terjadinya otosklerosis. Pada mereka yang memiliki riwayat keluarga dengan otosklerosis, kehamilan dapat memicu terjadinya otosklerosis atau memperparah otosklerosis yang sudah ada.[23]

Pada studi yang dilakukan oleh Gristwood et al., perempuan yang mengalami otosklerosis, mengalami penurunan fungsi pendengaran sampai dengan 33% setelah kehamilan pertama, dan menjadi 63% setelah kehamilan ke 6. Pada saat kehamilan, sel syncytiotrophoblast di plasenta mensekresi placental growth hormone variant (GH-V) yang secara perlahan mengganti growth hormon (GH) dari hipofisis pada usia kehamilan 20 minggu. Peningkatan serum GH-V pada kehamilan diduga ikut berperan dalam perubahan patologis yang terjadi pada otosklerosis. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut mengenai hal ini.[24]