Berbagai penelitian menunjukan patogenesis necrotizing enterocolitis (NEC)  bersifat multifaktorial. Hasil pemeriksaan histologi pada usus yang direseksi terlihat usus pada NEC mengalami inflamasi dan kerusakan mukosa yang kemudian berkembang menjadi nekrosis transmural atau gangrene. Kondisi tersebut dapat menyebabkan perforasi usus dan peritonitis. Inflamasi dan nekrosis dapat terjadi pada semua bagian usus, tetapi yang paling sering adalah bagian distal ileum dan proksimal kolon. [1-4]

NEC lebih sering dialami bayi prematur, terutama usia gestasi <35 minggu. Dinding usus pada bayi prematur memiliki barrier yang belum matang dengan junction sel epitel meningkat, lapisan mukus yang mucin,  faktor trefoil berkurang, dan jumlah sel Paneth menurun. Perkembangan usus bayi yang belum sempurna, diikuti faktor risiko yang terjadi saat atau setelah kelahiran, mengakibatkan akuisisi mikrobioma usus bayi. [1-4]

Mikrobioma usus ikut berperan meregulasi perkembangan dan fungsi enteric nervous system (ENS). Mikrobioma pada perkembangan usus awal pasca kelahiran mempengaruhi kepadatan serat saraf myenteric, jumlah neuron nitrergik, dan motilitas usus. Sistem imun dan mikrobioma usus bayi yang belum berkembang menyebabkan adaptasi usus bayi tidak sempurna saat pemberian asupan enteral, sehingga terjadi NEC. [1-4]