Patofisiologi granuloma umbilikal terjadi pada proses penyembuhan setelah pemisahan tali pusat. Sebelum tali pusat yang menempel pada umbilikus lepas di hari ke 7 hingga 15, terjadi suatu proses fisiologis dimana jaringan dasar umbilikus akan ditutupi oleh sel epitel skuamosa. Kemudian, akan terbentuk jaringan granulasi yang berdegenerasi dalam 2-3 minggu. Apabila proses degenerasi tidak terjadi, akan terbentuk jaringan granuloma. Secara histopatologi, jaringan ini terdiri dari fibroblas, kapiler, endotel, dan sel-sel inflamasi.[3,6]

Granuloma umbilikal juga dapat terjadi akibat tertundanya proses pemisahan tali pusat dari umbilikus akibat adanya infeksi. Hal ini menyebabkan terjadinya proses inflamasi dengan banyaknya jaringan granulasi yang mencegah terbentuknya jaringan epitel.

Adanya organisme saprofit juga dapat menghambat pemisahan tali pusat dari umbilikus dan meningkatkan risiko terjadinya infeksi oleh organisme patogen. Adanya iritasi pada umbilikus setelah proses pemisahan tali pusat dan sebelum terjadinya proses epitelisasi komplit pada umbilikus juga dapat menyebabkan terbentuknya granuloma.[1,2]