Thalassemia terjadi apabila terdapat kelainan pada gen yang mempengaruhi produksi rantai globin sehingga produksi Hb menurun. Kelainan pembentukan rantai globin yang paling sering terjadi terkait dengan globin alfa dan globin beta dan menyebabkan thalassemia alfa dan thalassemia beta. Terdapat beragam genotip dan gambaran klinis thalassemia.[1,4]

Thalassemia alfa	Gen alfa	Rantai globin	Hemoglobin	Gambaran klinis
Normal	αα / αα	α2 β2	A	Normal
Karier	αα / α-	α2 β2	A	Asimtomatik
Trait (minor)	α- / α- -- / αα	α2 β2	A	Asimtomatik
Penyakit Hb H	-- / -α	α2 β2, β4	A, H	Kuning, Splenomegali, Terkadang butuh transfusi
Hidrops fetalis	-- / --	γ4, ξ2γ2	Barts, Portland	Berat, Kematian janin in utero atau langsung setelah kelahiran
Thalassemia beta	Gen beta	Rantai globin	Hemoglobin	Gambaran klinis
Normal	β/ β	α2 β2	A	Normal
Trait (minor)	β+/ β βo/ β	α2 β2, α2 δ2, α2 γ2	A, A2, F	Asimtomatik
Intermedia	β+/ βo β+/ β+	α2 β2, α2 δ2, α2 γ2	A, F	Fenotip diantara thalassemia trait dan thalassemia mayor
Mayor	β+/ β+ βo/ βo	α2 β2, α2 δ2, α2 γ2 α2 δ2, α2 γ2	A, A2, F F, A2	Memerlukan transfusi kronis, kelebihan zat besi, kerusakan organ kronis

Tabel 1. Genotip thalassemia, sindroma, dan gambaran klinis. Sumber: karya pribadi penulis.

Gen untuk globin alfa terdapat pada kromosom 16 dan terduplikasi sehingga pada setiap sel somatik terdapat 4 kopi gen rantai alfa pada setiap pasangan kromosom homolog. Gen untuk globin beta, gamma, dan delta terdapat pada kromosom 11 dan tidak terduplikasi. Banyak heterogenisitas dari thalassemia alfa dan beta. Kedua dari penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif dari orang tua.[1,2,5]

Secara umum pada kedua jenis thalassemia alfa dan beta terdapat kelainan pada proses eritropoiesis dimana terbentuk jumlah sel darah merah yang kurang dan yang terbentuk pun juga tidak berbentuk sempurna. Eritrosit yang terbentuk pada thalassemia memiliki kelainan pada struktur membran dan permeabilitasnya sehingga mudah rusak. Eritrosit pada thalassemia memiliki jumlah HbA yang kurang sehingga terbentuklah hemoglobin jenis lainnya. Hemoglobin jenis lain tersebut lebih rentan terhadap stres oksidatif dan mudah membentuk presipitat sehingga terbentuk badan inklusi, badan Heinz, dan badan Howell Jolly. Pada saat eritrosit rusak terjadi gejala kuning dan pembesaran limpa. Eritropoiesis yang terjadi juga tidak dapat terjadi dengan baik sehingga perlu dilakukan secara berlebihan dan menyebabkan abnormalitas dan hiperoplasia tulang.[2,5]

Thalassemia Alfa

Thalassemia alfa adalah sekelompok dari sindrom anemia herediter yang disebabkan oleh kurang atau tidak adanya produksi dari 1 atau lebih rantai globin alfa. Produksi abnormal dari rantai globin alfa menyebabkan kelebihan relatif rantai globin gamma pada fetus dan bayi baru lahir, dan rantai globin beta pada dewasa. Rantai globin tersebut dapat bergabung menjadi tetramer. Gabungan 4 rantai globin beta (β4) disebut Hemoglobin H (HbH) dan gabungan 4 rantai globin gamma (γ4) disebut hemoglobin Barts. HbH bersifat tidak stabil dan dapat membentuk presipitat sehingga akan rusak pada waktu sebelumnya.

Terdapat 4 kopi gen rantai alfa pada setiap pasangan kromosom homolog 16. Mayoritas kelainan genetik yang terdapat pada gen rantai globin alfa menyebabkan delesi. Hemoglobin alfa sangat dibutuhkan dalam pembentukan HbA maupun HbF. Hb Barts dan HbH hanyalah jenis hemoglobin yang bisa terbentuk. Kondisi ini dikenal dengan nama hidrops fetalis, thalassemia alfa mayor, atau hemoglobin Barts. Janin yang mengalami kondisi ini biasanya akan meninggal di kandungan atau pada waktu dekat setelah dilahirkan.

Seorang dengan thalassemia alfa status karier hanya memiliki delesi pada 1 gen globin rantai alfa. Penderita thalassemia alfa karier tidak memiliki kelainan klinis apapun dan dapat memiliki hasil darah normal atau penurunan sedikit pada mean corpuscular volume (MCV) dan mean corpuscular hemoglobin (MCH).

Delesi pada 2 gen globin alfa secara heterozygous (-- / αα) atau homozygous (α- / α- ) menyebabkan thalassemia alfa trait. Seorang dengan thalassemia alfa trait seringkali normal secara klinis namun dapat memiliki anemia minimal dan nilai MCV dan MCHC yang agak rendah. Nilai RBC biasanya sedikit meningkat.

Pada penyakit hemoglobin H (HbH) atau thalassemia intermedia, hanya terdapat hanya 1 dari 4 gen rantai globin alfa. Oleh karena hilangnya 3 gen rantai globin alfa, terbentuk banyak HbH. HbH memiliki afinitas tinggi untuk oksigen dan oleh sebab itu adalah suatu penyedia oksigen pada jaringan yang tidak efektif. Dapat diketahui juga bahwa pada 4 gen rantai globin alfa, dua darinya dapat hanya memproduksi 25% dari rantai globin alfa dan dua lagi hingga 75% sehingga keparahan penyakit dapat sangat berbeda-beda.[4,5]

Thalassemia Beta

Berbeda dengan thalassemia alfa, gen untuk rantai globin beta hanyalah 2. Thalassemia beta dapat bersifat lebih berat dari pada thalassemia alfa oleh karena gennya yang hanya 2. Oleh karena kurangnya rantai globin beta, dapat terbentuk hemoglobin alfa 2 (HbA2) yang terdiri dari α2 β2 dan hemoglobin fetal (HbF) α2 β2.

Kelainan gen yang terjadi di kromosom 11 pada thalassemia beta tidak hanya bersifat delesi seperti pada thalassemia alfa. Mutasi yang terjadi dapat mencakup seluruh aspek dari produksi rantai globin beta dari transkripsi, translasi, dan stabilitas dari produksi. Pada akhirnya, defek molekuler yang ada pada thalassemia beta berakhir pada jumlah rantai globin beta yang berkurang atau tidak ada sama sekali. Jumlah rantai globin alfa yang berlebih bersifat tidak stabil dan menyebabkan kelainan struktural pada eritrosit sehingga usianya memendek. Proses eritropoiesis juga terhambat.

Thalassemia beta dibagi menjadi 3 jenis yaitu thalassemia mayor (anemia Cooley), thalassemia beta minor (karier/ trait), dan thalassemia beta intermedia. Pada thalassemia beta mayor, penderita memiliki gen homozygous atau compound heterozygous untuk mutasi gen pada gen thalassemia beta sehingga fenotip menggambarkan suatu anemia berat sehingga diperlukan transfusi kronis dan agen kelasi besi. Pada thalassemia beta minor, terdapat gen heterozygous dimana hanya terdapat kelainan pada 1 gen rantai globin beta sehingga pasien dapat bersifat asimtomatik dan hasil lab dapat hanya sedikit abnormal. Pada thalassemia beta intermedia, fenotip yang dialami penderita terdapat diantara jenis mayor dan minor, rantai globin beta masih dapat dibentuk. Pada beberapa kasus langka terdapat kondisi dimana terjadi mutasi pada gen rantai globin beta dan alfa.[2,4,6]

Thalassemia Hemoglobin E

Thalassemia hemoglobin E (HbE) adalah suatu varian dari struktur hemoglobin yang menyangkut suatu mutasi pada gen untuk rantai globin beta. Oleh sebab itu thalassemia Hbe juga seringkali dikenal sebagai thalassemia beta E. Mutasi yang terjadi pada thalassemia HbE terjadi secara khusus pada kodon 26 pada gen rantai globin beta dan pada kasus heterozygous dapat menimbulkan gambaran thalassemia beta ringan. Thalassemia beta E dengan sendirinya apabila terjadi secara homozygous mencakup 50% dar genotip pada kasus thalassemia beta yang berat. Thalassemia HbE dianggap sebagai suatu penyakit yang sangat heterogen karena mutasi yang terjadi seringkali bertumpang tindih dengan jenis thalassemia alfa atau beta lainnya.[7,8]