Patofisiologi Cushing Disease
Patofisiologi Cushing disease berkaitan dengan peningkatan hormon kortisol. Hormon kortisol umumnya akan meningkat pada beberapa kondisi, yaitu saat pagi hari, inflamasi sistemik (sitokin), dan stres, baik fisiologis maupun psikologis. Normalnya, corticotropin-releasing hormone (CRH) akan dikeluarkan oleh nucleus paraventricular dari hipotalamus yang diikuti dengan transportasi CRH pada sistem vena portal ke kelenjar pituitari atau hipofisis.
Pada kelenjar pituitari anterior, CRH akan berikatan dengan reseptor CRH-1 dan menstimulasi ekspresi proopiomelanocortin (POMC) yang kemudian akan diproses menjadi adrenocorticotropic hormone (ACTH). Selanjutnya, ACTH akan disekresi ke sirkulasi sistemik dan berikatan dengan reseptor pada zona fasikulata pada korteks adrenal dan menghasilkan kortisol. Sekresi kortisol akan dikontrol dengan mekanisme umpan balik negatif yang akan menginhibisi hipotalamus dan kelenjar pituitari dalam sekresi CRH dan ACTH.[1-3]
Pengaruh Peningkatan ACTH pada Metabolisme Glukosa dan Protein
Pada Cushing disease, terjadi sekresi ACTH berlebihan yang umumnya disebabkan oleh adenoma hipofisis. Kortisol umumnya memiliki efek pada beberapa sistem metabolisme, yaitu meningkatkan glukoneogenesis, glikogenolisis, dan resistensi insulin.
Peningkatan ACTH yang berlebihan menyebabkan peningkatan sekresi kortisol oleh kelenjar adrenal yang berlebih. Kortisol berlebih akan menyebabkan peningkatan level glukosa dan produksi glukosa bebas yang berlebih sehingga mencetuskan terjadinya resistensi insulin.
Pada metabolisme protein, kortisol berlebih akan menyebabkan destruksi protein dan dalam jangka panjang akan menyebabkan striae keunguan pada badan, gangguan perbaikan luka, dan osteoporosis. Peningkatan kortisol juga menyebabkan lipolisis berlebih yang diikuti oleh penumpukan lemak pada leher, muka, dorsoservikal, supraklavikular, mediastinum anterior, dan mesenterium. Selain itu, kadar kortisol berlebih juga menyebabkan gangguan imun, yang ditandai dengan penurunan limfosit dan peningkatan neutrofil.[1-3]
Peningkatan ACTH dan Gangguan Irama Sirkadian dan Hipertensi
Produksi ACTH yang berlebih menyebabkan hiperplasia adrenal yang diikuti oleh peningkatan produksi kortisol secara terus-menerus. Hal ini dapat menyebabkan gangguan irama sirkadian.
Selain itu, produksi ACTH yang berlebih dapat meningkatkan aktivitas mineralokortikoid dan kortisol, sehingga mengaktifkan sistem hormon renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) yang dapat menyebabkan hipertensi dan hipokalemia.
Adenoma hipofisis juga resisten terhadap inhibisi umpan balik negatif dari kortisol sehingga peran umpan balik negatif sebagai pengatur kadar kortisol tidak berperan pada Cushing disease.[1-3]
