Pengembangan Vaksin mRNA dan Kegunaannya di Masa Depan

Oleh :
dr. Michael Sintong Halomoan

Adanya pandemi COVID-19 menjadikan vaksin mRNA salah satu modalitas pencegahan di masa pandemi ini. Sehingga memahami vaksin mRNA penting untuk diketahui. Vaksin mRNA tidak hanya digunakan sebagai pencegahan suatu penyakit infeksi namun perannya sebagai manajemen kanker telah diketahui.

Selain vaksin COVID-19, terdapat berbagai vaksin mRNA yang saat ini sedang dalam tahap penelitian dengan berbagai target penyakit, yaitu infeksi, seperti influenza, rabies, Zika, Ebola, Human Immunodeficiency Virus (HIV), dan dengue, hingga kanker, seperti melanoma, kanker paru, kanker pankreas, dan kanker kolon. Sebagai teknologi yang masih baru, mekanisme kerja mRNA perlu dipelajari lebih lanjut oleh para klinisi.[1-3]

shutterstock_1827078644-min

Pengembangan Vaksin mRNA

Vaksin mRNA dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu vaksin mRNA konvensional dan vaksin mRNA self-amplifying. Vaksin mRNA konvensional berisi genom mRNA yang serupa dengan molekul mRNA sel induk dan hanya menyandi antigen yang diinginkan. Vaksin mRNA konvensional memiliki kelebihan pada produksi dan pemberiannya yang sederhana dan ekonomis. Di sisi lain, vaksin mRNA self-amplifying berisi genom mRNA yang telah direkayasa, seperti molekul mRNA untai tunggal positive-sense didapatkan dari alphavirus.[1,3,4]mRNA tersebut dapat melakukan replikasi mandiri tanpa memproduksi partikel virus infeksius, disebut juga replicons, sehingga dapat mengekspresikan antigen dalam jumlah banyak akibat amplifikasi mRNA tersebut di sel inang. Hal ini memberikan vaksin mRNA self-amplifying kemampuan merangsang produksi antigen dalam jumlah besar dengan dosis yang sangat kecil.[1,3,4]

Stabilisasi mRNA Meningkatkan Delivery ke Individu

Seiring dengan perkembangan teknologi vaksin, berbagai upaya optimalisasi farmakologi vaksin mRNA terus dilakukan untuk meningkatkan efikasinya. Peningkatan stabilisasi mRNA dan translasi protein dicapai dengan penambahan struktur analog dan enzim cap sintetik, penambahan elemen regulasi pada untranslated region tertentu, dan penambahan panjang ekor poli(A).[1,3,4]

Perbaikan profil imunomodulasi vaksin mRNA dicapai dengan modifikasi nucleoside, penyempurnaan teknik pemurnian mRNA in vitro transcribed dengan pengolahan RNase III dan fast protein liquid chromatography, serta optimisasi sekuensi dan kodon RNA. Selain itu, perbaikan delivery dan jalur administrasi vaksin mRNA juga dilakukan agar efisiensi vaksin meningkat.[1,3,4]

Kelebihan dan Kekurangan Vaksin mRNA

Vaksin mRNA memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri bila dibandingkan dengan jenis vaksin lain. Vaksin mRNA dapat merangsang sistem imun yang baik karena kemampuannya meniru sifat patogen utuh tanpa menyebabkan komplikasi yang dapat ditimbulkan akibat keberadaan patogen utuh. Vaksin mRNA diproduksi melalui reaksi in vitro antara enzim rekombinan, ribonucleotide triphosphates, dan template DNA, sehingga produksi vaksin mRNA cenderung lebih sederhana dan cepat bila dibandingkan dengan vaksin whole-patogen dan vaksin subunit.[1,4]

Selain itu, produksi vaksin mRNA tidak memerlukan kultur patogen yang dapat terkontaminasi, sehingga risiko umum pada vaksin yang berisi patogen utuh atau subunit-nya dapat dihindari. Produksi vaksin mRNA yang cepat juga memberikan celah sempit bagi kontaminasi mikroorganisme lain, sehingga keamanannya dapat lebih terjamin. Di sisi lain, terdapat beberapa kemungkinan kekurangan vaksin mRNA, seperti instabilitas, imunogenitas rendah, peningkatan risiko autoimunitas, dan kebutuhan suhu beku dalam distribusi.[1,4]

Mekanisme respon imun terhadap vaksin RNA

Proses respon imun dimulai dari injeksi mRNA eksogen yang terkandung dalam vaksin ke bagian tubuh manusia yang akan menjadi lokasi ekspresi antigen utama. mRNA akan dikenali oleh antigen presenting cells (APCs), terutama sel dendritik. [1,3,4] Pengenalan mRNA oleh APC kemudian mengaktivasi pattern-recognition receptors (PRRs) pada sel, yaitu endosomal toll-like receptors (TLR) dan retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors. TLR terbagi menjadi TLR3, TLR7, TLR8, dan TLR9, sedangkan RIG-1-like receptors terdiri atas RIG-1, melanoma differentiation-associated 5 (MDA5), dan LGP2.[1,3,4]

Berdasarkan untaian jenis mRNA tertentu akan mengaktivasi PRRs yang berbeda, seperti RNA untai tunggal (ssRNA) mengaktifkan TLR7 dan TLR8, dan RNA untai ganda (dsRNA) mengaktifkan RIG-I dan MDA5. Interaksi mRNA dengan PRRs ini akan merangsang pembentukan chemokines, seperti CXCL dan CCL, dan pembentukan sitokin proinflamasi, seperti TNF-α, sekresi interferon (IFN) tipe I, dan maturasi sel dendritik. Sel dendritik matur dalam fungsinya sebagai APC kemudian menyajikan antigen kepada sel imun adaptif, sel T dan sel B, sehingga sistem imun adaptif terhadap penyakit terbentuk.[1,3-5]

Peran vaksin mRNA dalam Pengendalian Penyakit Infeksi

Sampai saat ini, belum ada vaksin mRNA yang disetujui penggunaannya pada manusia, kecuali vaksin COVID-19 mRNA. Namun, dalam dua dekade terakhir, penelitian terhadap penggunaan vaksin mRNA dalam pengendalian penyakit, baik sebagai pencegahan dan tatalaksana penyakit menular, maupun sebagai pencegahan dan tatalaksana kanker.[1,3]

Bila uji klinis vaksin mRNA pada kedua fungsi tersebut dibandingkan, uji klinis vaksin mRNA dalam pengendalian penyakit menular masih berada pada tahap awal. Vaksin mRNA diharapkan mampu menjawab kekurangan vaksin konvensional dalam penanganan infeksi virus yang lebih menantang, seperti HIV, herpes simplex virus, dan respiratory syncytial virus (RSV). Kemungkinan produksinya yang dilakukan dengan cepat juga dapat memenuhi kebutuhan vaksin terhadap kemunculan cepat penyakit infeksi virus akut, seperti wabah Ebola dan Zika, serta pandemi COVID-19.[1,3]

Peran Vaksin mRNA dalam Manajemen Kanker

Secara umum, mekanisme kerja vaksin mRNA dalam pengendalian penyakit menular serupa dengan mekanisme kerjanya dalam manajemen kanker. Sel dendritik sebagai APC memainkan peran penting pada peran vaksin mRNA ini, di mana vaksin mRNA yang menyandi antigen tumor tertentu ditransfeksikan ke sel dendritik untuk merangsang respon imun terhadap antigen tumor tersebut. Pada vaksin mRNA untuk manajemen kanker, terdapat dua jenis mRNA yang dapat digunakan, yaitu RNA tumor associated antigens (TAA) dan total tumor RNA. Kedua jenis vaksin mRNA tersebut memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri.[3,6,7]

Vaksin mRNA TAA mengandung mRNA penyandi TAA sebagai protein yang diekspresikan secara berlebihan oleh tumor pada tahap diferensiasi tertentu dibandingkan jaringan biasa. TAA diekspresikan dalam jumlah yang tinggi, sehingga desain dan produksi vaksin mRNA menjadi mungkin untuk dilakukan.[6,7]

Kekhawatiran Autoimunitas pada Vaksin mRNA Kanker

Namun, terdapat beberapa keterbatasan vaksin mRNA TAA, seperti kemungkinan adanya reaksi autoimunitas, tidak teridentifikasinya TAA pada banyak jenis kanker, dan biaya pengembangannya yang mahal. Terdapat beberapa uji klinis vaksin mRNA TAA yang telah dilakukan pada berbagai jenis kanker, seperti acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, mesothelioma, glioblastoma, melanoma, kanker payudara, dan kanker prostat. [3,6,7]

Vaksin total tumor RNA merupakan alternatif penggunaan mRNA TAA dalam pembentukan respon imun terhadap kanker. Metode ini menggunakan cancer-specific RNA tanpa perlu identifikasi antigen tumor. Vaksin total tumor RNA akan merangsang respon imun terhadap seluruh jenis antigen yang diekspresikan oleh tumor target, sehingga sistem imun dapat menyesuaikan antigen yang paling efektif sembari menurunkan risiko lolosnya sel mutan. [6,7]

mRNA yang dibutuhkan dapat diidentifikasi melalui RT-PCR dari jaringan tumor. Namun, terdapat kekhawatiran mengenai adanya kemungkinan vaksin total tumor RNA dapat menyebabkan ekspresi self-protein dan induksi autoimunitas, meskipun hal ini belum menjadi masalah pada uji yang telah dilakukan terhadap vaksin ini. Beberapa uji klinis telah dilakukan terhadap vaksin total tumor RNA pada berbagai jenis kanker, seperti kanker otak, adenokarsinoma paru, melanoma, renal cell carcinoma, dan kanker ovarium.[3,6]

Kesimpulan

Vaksin nucleic acid, termasuk vaksin mRNA, merupakan teknologi vaksinologi yang tergolong masih baru. Vaksin mRNA diharapkan dapat menjadi andalan dalam penanganan kemunculan cepat penyakit infeksi virus akut yang berpotensi menjadi wabah karena kecepatan dan kemudahan produksinya dalam skala besar.

Selain vaksin COVID-19 RNA, belum ada vaksin mRNA yang disetujui penggunaannya pada manusia. Terdapat dua jenis vaksin mRNA, yaitu vaksin mRNA konvensional dan vaksin mRNA self-amplifying. Vaksin mRNA bekerja dengan mengandalkan maturasi sel dendritik untuk menjadi penghubung antara sistem imun bawaan dan sistem imun adaptif.

Vaksin mRNA memiliki potensi besar dalam penanggulangan penyakit menular dan manajemen kanker. Selain vaksin COVID-19, vaksin mRNA telah masuk fase uji klnis berbagai penyakit infeksi dan kanker.

Referensi