Setelah berikatan dengan PPAR alfa, gemfibrozil masuk ke dalam nukleus dan menstimulasi ekspresi protein endosom NPC1 dan NPC2 untuk memindahkan kolesterol ke membran plasma. Gemfibrozil juga menurunkan penyimpanan kolesterol intrasel dengan menginhibisi ekspresi ACAT-1 yang meminimalisir pembentukan cholesteryl ester, yaitu bentuk simpanan intrasel kolesterol.

Aktivasi PPAR alfa juga meningkatkan faktor yang berperan dalam pembentukan HDL seperti apolipoprotein A I dan A II. Kedua molekul ini adalah unsur utama lipoprotein densitas tinggi. Apolipoprotein A-1 adalah kofaktor dari enzim lesitin kolesterol acyltranferase (LCAT), yang memainkan peran penting pada efluks kolesterol dari jaringan ekstrahepatik dan menuju ke hati untuk diekskresikan.

Selain itu, PPAR alfa menstimulasi oksidasi peroksisom beta untuk mengkatabolisme asam lemak rantai sangat panjang (very long chain fatty acids atau VLCFAs) melalui aktivasi enzim acyl-CoA oxidase, 2-trans-enoyl-CoA hydratase, dan thiolase. Karena VLCFAs merupakan komponen utama dari VLDL dan LDL, maka hal ini menjelaskan fungsi gemfibrozil dalam menurunkan produksi VLDL dan LDL.

Metabolisme trigliserida diregulasi oleh lipase lipoprotein yang merupakan enzim yang menghidrolisis trigliserida dalam lipoprotein. Enzim ini dapat diinhibisi oleh Apo C-III, Penggunaan terapi fibrat dapat mengurangi Apo C-III sehingga aktivitas lipase lipoprotein meningkat dan kadar trigliserida menurun. [4-7]

Farmakokinetik

Farmakokinetik gemfibrozil sangat baik jika diberikan per oral. Obat ini diserap dengan cepat melalui saluran cerna. Mayoritas didistribusikan berikatan dengan protein, dan diekskresikan melalui ginjal. [1]

Absorpsi

Gemfibrozil diabsorpsi secara cepat dan menyeluruh pada saluran cerna, dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 1-2 jam setelah administrasi obat.

Gemfibrozil mengalami sirkulasi enterohepatik. Konsentrasi plasma bervariasi antar individu, tetapi memiliki kecenderungan meningkat seiring peningkatan dosis. Konsentrasi plasma ini ditemukan tidak berhubungan dengan respon terapi.

Setelah pemberian gemfibrozil per oral dosis tunggal 800 mg pada individu sehat, didapatkan konsentrasi plasma puncak sebesar 33 ug/ml. Setelah pemberian per oral dosis multipel 600 mg dua kali sehari pada individu sehat, didapatkan konsentrasi plasma puncak sebesar 16-23 ug/ml. [1,8]

Distribusi

Sekitar 95% gemfibrozil berikatan dengan plasma. Dalam konsentrasi in vitro  0,1-12 ug/ml, 97% gemfibrozil berikatan dengan 4% albumin serum manusia. Metabolit mayor gemfibrozil tidak memiliki pengaruh terhadap kapasitas ikatan gemfibrozil.

Studi pada hewan menemukan bahwa konsentrasi gemfibrozil tertinggi pada hepar dan ginjal. Selain itu, studi pada hewan coba juga menunjukkan bahwa gemfibrozil mampu melewati plasenta. [1]

Metabolisme

Gemfibrozil dimetabolisme di hati melalui proses oksidasi dari grup cincin metil menjadi metabolit karboksil dan hidroksimetil. [2]

Eliminasi

Sebanyak 70% dari dosis gemfibrozil diekskresikan di urin sebagai konjugat glukuronida dan sebanyak 6% diekskresikan di feses. Gemfibrozil memiliki waktu paruh 1,5 jam. [9]